sábado, 27 de septiembre de 2008

CONCEPTOS BASICOS DE PSICOFARMACOLOGIA

CONCEPTOS BÁSICOS DE PSICOFARMACOLOGÍA


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CONTENIDO


Historia de la Psicofarmacología

Fases Farmacológicas

Desarrollo de Psicofármacos

Condiciones Especiales



HISTORIA DE LA PSICOFARMACOLOGÍA



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La psiquiatría al hacer parte de la historia general de la medicina, ha estado involucrada en el intento de "curar" los trastornos que le competen. En el mundo primitivo, donde la enfermedad mental obedecía a concepciones animistas (pensamiento mágico), la forma de curación debía estar acorde a las mismas, y se utilizaban rituales practicados por médicos-brujos o shamanes con el uso de plantas medicinales con efectos psicotrópicos, sedantes y alucinógenos (tabaco, yagé, ayahuasca, coca, chamico, hongos). Adicionalmente, los indios chocoes del Urabá usaban unas jaulas rituales para encerrar los pacientes agitados y los Kogui usaban el método de la confesión y purificación.

Por otro lado, la medicina occidental que prevalece en nuestros días, tiene sus orígenes en la introducción del método clínico-empírico por Hipócrates, dejando de un lado las creencias mágicas. Esto permite el desarrollo de la clasificación de enfermedades y de su respectivo tratamiento. Esta concepción se ve reforzada en el Renacimiento con Johan Weyer (1515-1588), considerado el "primer psiquiatra moderno"; por E. Kant, quien en 1798 hizo una clasificación de las enfermedades mentales y por Félix Platter (1536-1614), quien publica el primer tratado de enfermedades mentales (Rosselli, 1968).

Hasta el siglo XVIII, los enfermos mentales fueron confinados con criminales, mendigos e indigentes. El trabajo de Pinel en Francia y Tuke en Inglaterra llevó a replantear el concepto de "desviación social", prevalente hasta entonces. Pinel creyó que el comportamiento deteriorado observado en estos pacientes no sólo se debía a la enfermedad en sí, sino también al tratamiento que recibían. Así, surgió una nueva forma de "tratamiento moral" que condujo a la liberación de los enfermos psiquiátricos de las instituciones o cárceles donde estaban confinados.

A mediados del siglo XIX, el tratamiento se basó en la persuasión, la discusión racional y la interacción interpersonal con participación de la familia, y aunque se presentaron reportes de "significativas tasas de cura", los pacientes sufrían frecuentes recaídas y debían ser rehospitalizados en los asilos dispuestos para este tipo de pacientes.

Al final del siglo XIX y comienzos del XX, y como resultado de la urbanización marcada, la inmigración y la revolución industrial, la demanda de cuidados institucionales aumentó rápidamente con la subsecuente expansión de los hospitales estatales; los psiquiatras perdieron el interés por el "tratamiento moral" y dedicaron sus esfuerzos a la descripción y clasificación de síntomas y a la búsqueda de etiologías orgánicas de varias formas de enfermedades mentales, desapareciendo con ello la estrecha relación entre los pacientes y el grupo de médicos (la "edad oscura" [1890-1950]). Los métodos terapéuticos con los que se contaba hasta finales del siglo pasado eran la sujeción o restricción física, métodos de sugestión e hipnosis. La farmacología psiquiátrica se limitaba en ese entonces a hipnóticos como el paraldehido, el hidrato de cloral, el sulfonal..., bromuro de hioscina como antipsicótico, morfina para la psicosis maníaca, picrotoxina como antidepresivo. A comienzos del siglo XX sólo se contaba con procedimientos rudimentarios, algunos de ellos con cierto grado de eficacia, pero con enormes riesgos para el pacientes como los comas insulínicos para el tratamiento de la esquizofrenia (Sakel, 1933), la tonoclonoterapia cardiozólica para la esquizofrenia agitada (Von Meduna, 1935), el electrochoque que reemplazó al cardiozol (Cerletti & Bini, 1938), y la psicocirugía para enfermedades mentales crónicas (Egas Monís, 1936).

Después de la segunda guerra mundial, especialmente a partir de 1952 con el advenimiento de los psicofármacos, se produce una "medicalización" de la psiquiatría y se impone un enfoque más biologista como el que conocemos en la psiquiatría actual. Se abren nuevamente las puertas de los hospitales psiquiátricos y se crean diversos programas terapéuticos como el Marlborough Program con clubes sociales de pacientes, centros de atención de día o noche y programas de rehabilitación que permiten el manejo ambulatorio de estos pacientes. En Estados Unidos, el número de pacientes hospitalizados decreció en dos tercios en 20 años (de 559 mil en 1955 a 191 mil en 1975) (Bachrach, 1984).

A pesar de que las fenotiazinas habían sido desarrolladas por Bernthsen en 1883 en un intento por encontrar alternativas de preparación del azul de metileno, su aplicación clínica sólo vino a darse a comienzos del S. XX como antiséptico urinario (Van Kammen & Marder, 1995). Los comienzos de la psicofarmacología se remontan al redescubrimiento de las fenotiazinas en 1947 por Paul Charpentier en su búsqueda de nuevos antihistamínicos y a los trabajos de Henry Laborit en 1949, un cirujano francés que intentó disminuir los efectos de la ansiedad preoperativa, el estrés quirúrgico y el shock postoperatorio con la administración de antihistamínicos (como la Prometazina) más otros fármacos, lo que él llamó un "cocktail lítico" o también "terapia de hibernación". Esta mezcla causaba hipotermia y sedación y una sensación de indiferencia y tranquilidad (ataraxia) que permitía una mayor tolerancia a las cirugías mayores. Simone Courvoiser et al. descubrieron que la Clorpromazina poseía un marcado efecto sedativo con baja toxicidad. Laborit descubrió que los pacientes tratados perioperatoriamente con Clorpromazina se encontraban muy relajados y tranquilos. Compartió su experiencia con un grupo de psiquiatras que evidenciaron un efecto calmante en pacientes agitados. Los psiquiatras Delay & Deniker fueron motivados por Laborit a utilizar la Clorpromazina en ocho pacientes psicóticos. En tres días éstos se vieron significativamente recuperados de sus alucinaciones auditivas (Pletscher, 1991). Flügel en 1953 la clasificó como neuroléptico, por su capacidad para producir efectos secundarios a nivel del SNC, pero Brooks en 1956 sugirió que los efectos terapéuticos no dependían de la disfunción extrapiramidal (Stanilla & Simpson, 1995). Previo al descubrimiento de la Clorpromazina como antipsicótico, la Reserpina (extractada de la planta Rauwolfia Serpentia de la India, África y Sudamérica) fue el primer medicamento en ser utilizado con fines antipsicóticos. En 1931, Sen y Bose reportaron su efecto terapéutico en hipertensión y manía. Hugo Bein logró extractar la Reserpina de la planta y la comercializó justo antes de la aparición de la Clorpromazina. Pletscher et al. descubrieron en 1956 que la Reserpina tenía la capacidad de depletar en forma prolongada la serotonina cerebral, lo cual explicaba su efecto tranquilizante en la esquizofrenia. Sin embargo, los efectos depresores y el alto riesgo suicida que acompañó a su administración (10%) la condenaron al desuso relativo. Luego de la Reserpina y la Clorpromazina aparecieron la Perfenazina y la Flufenazina y en 1957 Paul Janssen sintetizó la primera butirofenona (R1187) a partir del analgésico Norpetidina y luego el Haloperidol fue sintetizado en 1958 por Hermans. Aunque a la Metoclopramida, un derivado del antiarrítmico Procainamida, se le han asignado propiedades antipsicóticas leves, se ha utilizado como antiemético. El Sulpiride, un derivado, fue propuesto inicialmente para uso en gastroenterología, pero luego fueron descubiertas sus propiedades antipsicóticas en 1960. La Clozapina fue lanzada al mercado en 1965, pero sus efectos atípicos sólo vinieron a apreciarse en 1989 ; en parte por su descontinuación en 1975 debido a la incidencia de agranulocitosis en Finlandia. En 1992 es lanzado la Risperidona y en 1997 la Olanzapina (Van Kammen & Marder, 1995).

En 1800 se llevó a cabo el descubrimiento de dos nuevos minerales, petalite y spodumene, en una isla cercana a Estocolmo en Suecia. Una pequeña parte del petalite permaneció sin identificar hasta 1817 cuando Arfwedson descubrió un nuevo álcali al que denominaron "lithion". En 1843 Alexander Ure demostró que un cálculo vesical de ácido úrico perdía peso al ser colocado en una solución carbonatada de litio. Posteriormente, Trousseau y Haig afirmaban que la manía y la depresión dependían de inbalances en los niveles de ácido úrico. El danés Carl Lange informó en 1886 que una mezcla que contenía litio era eficaz en la profilaxis de la depresión y su hermano Fritz en 1894, amplió la indicación al manejo de episodios depresivos agudos. En EUA, Hammond lo utilizó en el manejo de los episodios maníacos. Sin embargo, estos reportes no tuvieron eco en el cuerpo médico de la época y el litio terminó siendo parte en pequeñas cantidades de una bebida mineral llamada "Lithia Beer". Posteriormente fue utilizado como antihipertensivo y como sustituto de la sal común con resultados fatales, siendo retirado del mercado en 1949, todo producto que lo contenía debido a informes de intoxicación severa (Hanlon et al., 1949). Por esa época, el australiano John Cade redescubrió el efecto antimaníaco del Litio al reportar un efecto calmante en animales de laboratorio. Esto lo animó a tratar un paciente con una manía crónica de 5 años de evolución con recuperación completa. El paciente sin embargo, murió debido a una intoxicación. A comienzos de los 60s, Schou dio el impulso definitivo para que el litio fuese considerado el medicamento de elección en el manejo de las crisis maníacas y la profilaxis del trastorno afectivo bipolar (Jefferson & Greist, 1995).

A mediados de este siglo (1952) aparecieron fármacos con actividad tuberculostática in vivo como la Isoniazida, la cual se encontró casualmente en el proceso de síntesis de las semicarbazonas, también tuberculostáticas. Se sintetizaron después algunos derivados como la Iproniazida (1953) con los que se pretendía mejorar aún más el efecto antimicrobiano. En esa época Zeller et al., descubrieron que la Iproniazida era un potente inhibidor de la MAO cerebral y que tenía la capacidad de revertir la acción depresora de la Reserpina al atenuar la depleción de la serotonina cerebral. En 1954, Bloch et al. (1954) observaron que los pacientes tuberculosos tratados con Iproniazida se tornaban eufóricos y a veces exaltados, lo que les llevó a proponerlo en el manejo de pacientes con depresión. Sin embargo los resultados en estudios posteriores fueron desalentadores, posiblemente por la inclusión errónea de pacientes y la duración insuficiente del tratamiento. Se concluyó en aquél entonces que la psicoestimulación se debía más a propiedades anfetamínicas que antidepresivas. Luego, Kline et al. (1958) llevaron a cabo un estudio mejor diseñado en pacientes con depresión crónica con un promedio de 20 años de hospitalización. Al cabo de varias semanas un 70% de ellos mostró una mejoría notable. Sin embargo, este hallazgo vino a ser empañado por varios casos de necrosis hepática aguda y por la descripción del "síndrome del queso" debido al aumento de la tiramina de la dieta que provocaba crisis hipertensivas (Pletscher, 1991). En Estados Unidos y Suecia fueron raramente prescritos (más con el advenimiento de los antidepresivos tricíclicos), pero en Gran Bretaña llegaron a ser extremadamente populares especialmente a mediados de los 70s, con el desarrollo de derivados no hidrazínicos de menor hepatotoxicidad (Pare, 1985). A partir de 1987 se inició el desarrollo de inhibidores selectivos de la MAO-A (casi sin efecto tiramínico) que han permitido la reincorporación de este tipo de medicamentos en el armamentario terapéutico de varios países europeos.

En 1889 se sintetizó lo que constituiría el núcleo de la estructura química de los ADT, el Iminodibenzil; pero solamente en 1948, se evaluaron más de 40 derivados del Iminodibenzil buscando posibles efectos antihistamínicos, antiparkinsonianos, analgésicos y sedantes (Baldessarini, 1990). En 1950, Roland Kuhn, médico jefe de un hospital psiquiátrico suizo probó un antihistamínico de la compañía Geigy con fines hipnóticos, el G22150. Esta sustancia era similar a la Clorpromazina, pero poseía muchos efectos adversos. Kuhn experimentó luego, en 1956, con el G22355 y observó que los pacientes deprimidos mejoraban significativamente (Kuhn, 1958). Este hallazgo no fue aceptado inicialmente por la comunidad médica norteamericana, pero la eficacia demostrada por estudios adicionales, la ausencia de efectos adversos fatales y el descubrimiento del rol de las monoaminas en la depresión, llevaron a su uso generalizado (Pletscher, 1991).

Otros medicamentos de más reciente descubrimiento han venido ofreciendo un enorme abanico de posibilidades terapéuticas que obliga al clínico a conocer ciertos detalles de su farmacología con el fin de ofrecer la mejor alternativa a sus pacientes. El barbital fue el primer barbitúrico, introducido para la práctica clínica en 1903. En 1953 el Meprobamato remplazó a los barbitúricos como hipnótico de elección y en 1961, el Clordiazepóxido fue la primera benzodiacepina lanzada al mercado. En 1935 fue sintetizada la anfetamina y en 1937 se describieron sus propiedades paradójicas en niños con trastornos del comportamiento por Bradley. La Tacrina fue sintetizada en 1945, pero su capacidad de inhibir la acetilcolinesterasa sólo fue descubierta en 1953 y su eficacia en la demencia de tipo Alzheimer desde 1986. El Bupropión fue sintetizado en 1966 pero sólo vino a ser aprobado en 1985. La Carbamazepina (con una estructura similar a la de la Imipramina) fue aprobada inicialmente para el manejo de la neuralgia del trigémino en 1968. El Ácido Valproico fue usado inicialmente como vehículo de otras sustancias que estaban siendo evaluadas por sus propiedades anticonvulsivantes. Su uso comenzó en 1964 y sus propiedades antimaníacas se describieron desde 1966. Los ISRS fueron descubiertos a comienzos de los 70s, pero su comercialización sólo se produjo en 1988 con el lanzamiento de la Fluoxetina.

En la actualidad, la psicofarmacología ocupa cada vez más un lugar preponderante en el manejo de los pacientes con trastornos psiquiátricos por la aparición permanente de nuevos medicamentos psicotrópicos, más fruto de la ingeniería molecular, que del descubrimiento azaroso de las propiedades de sustancias desconocidas. Contribuyen a la importancia de la psicofarmacología el desarrollo de técnicas diagnósticas que están permitiendo avanzar en el develamiento de las bases biológicas de la mayoría de los trastornos psiquiátricos y los avances en la ingeniería genética, que llevan a la creación de bancos de datos de estructuras tridimensionales como receptores, enzimas o factores de transducción de señales, que van a permitir la síntesis de sustancias cada vez más específicas. Estos avances están llevando a un cambio de actitud y hábitos terapéuticos de la mayoría de los especialistas en psiquiatría. Datos de la APA entre 1988 y 1989, muestran que un tercio de los psiquiatras en EUA prescriben medicamentos a por lo menos un 46.7% de sus pacientes ambulatorios, otro tercio entre el 46.7% y 84.6% y el resto a más del 84.6% de sus pacientes. Este último grupo está compuesto principalmente por psiquiatras jóvenes (Thompson, 1992 ; Olfson et al., 1994).



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FASES EN LA INTERACCIÓN FÁRMACO-HUESPED



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La farmacología es el estudio de sustancias que ejercen una acción sobre los seres vivos; tales sustancias son llamadas fármacos o principios activos, por ejercer un efecto terapéutico en el individuo que las consume. Su estudio tradicionalmente se ha dividido en 2 fases: la farmacocinética y la farmacodinamia, las cuales se detallan a continuación.

FASE FARMACOCINÉTICA

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La farmacocinética es la ciencia que matemáticamente describe el movimiento y curso en el tiempo de un fármaco en fases que comprenden absorción, distribución, biotransformación y excreción de un medicamento, con el fin de optimizar la farmacoterapia en términos de seguridad y eficacia. Utiliza varios modelos para explicar el movimiento de una sustancia en el organismo. En el modelo monocompartimental se asume un sólo espacio en el que se establece el equilibrio entre lo que entra y lo que sale. Pero los modelos multicompartimentales, a pesar de su mayor complejidad, son los que más se ajustan a la realidad, pues tiene en cuenta que el medicamento administrado no sólo sufre procesos de absorción y eliminación, sino también el de distribución a diferentes órganos (Shargel & Andrew, 1993 ; Burgeois, 1995 ; Grebb, 1995 ; Ciraulo et al., 1995 ; Goodman & Gilman, 1996 ; Klassen, 1996).

1. Absorción:

La absorción se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administración hasta el sitio donde va a ser medida. Los fármacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gástricos antes de la absorción (lo que ha sido llamado fase farmacéutica). La absorción oral depende de la concentración del fármaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gástrico, de la motilidad intestinal y del área de absorción. Todo fármaco posee propiedades diferentes de desintegración (conversión a gránulos), disgregación (en partículas) y disolución (en iones o moléculas), las que dependen también del excipiente que acompaña al principio activo.

La absorción propiamente dicha se refiere a la capacidad de un fármaco para difundirse a través de una serie de membranas y llegar al torrente sanguíneo. Las membranas celulares son bicapas lipídicas cuya permeabilidad depende del volumen, la carga eléctrica, el coeficiente de partición aceite-agua (liposolubilidad de la sustancia a ser absorbida), el gradiente de concentración y la temperatura. La difusión a través de una membrana puede hacerse a través de un transporte pasivo como en el caso de pequeñas moléculas solubles en agua que siguen la difusión de ésta a través de pequeños poros y depende del gradiente de concentración, o a través de un proceso facilitado por un portador (una proteína) que depende de la concentración, la carga eléctrica, el pH y el potencial transmembrana, o por un proceso activo en el que por medio de pinocitosis o de la utilización de canales intramembranales dependientes de pH, el principio activo puede acceder al interior de las células intestinales y posteriormente al torrente sanguíneo.

El pH del medio (intestinal o celular), determina la concentración de las formas iónicas y no iónicas de una sustancia. A mayor pH, mayor ionización de los ácidos y a menor pH, mayor ionización de las bases (la mayoría de los psicofármacos son bases débiles). A su vez, los ácidos se ubican en mayor concentración en el medio alcalino y las bases en un medio ácido debido a que en tales medios predominarían sus formas iónicas las cuales no logran atravesar las membranas (secuestro iónico).

Las interacciones absortivas resultan en un compromiso de la tasa de absorción más que en una disminución de la cantidad absorbida. La absorción alterada de un fármaco es importante principalmente para aquellos que son administrados en dosis única, por pequeños períodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran fármacos en forma crónica el efecto en la tasa de absorción no es tan significativo.

La tasa de absorción de un fármaco determina la rapidez de aparición (tmáx.) y magnitud de los picos de concentraciones plasmáticas (Cmáx). La vía de administración influye significativamente en la tasa de absorción, la cual es más alta con fármacos de administración intravenosa > vía pulmonar > vía rectal > vía intramuscular (deltoides y vasto externo) > vía oral > vía subcutánea > vía dermatológica.

La absorción puede determinar la presencia de significativas interacciones medicamentosas. Los antiácidos que contienen magnesio y aluminio se une a la Clorpromazina formando un complejo insoluble, disminuyéndose la cantidad de principio activo disponible para la absorción. En una serie de veinte pacientes con dosis estables de Clorpromazina, la administración simultánea de antiácidos redujo la excreción urinaria de Clorpromazina en un 10% a 45% (Forrest et al., 1970). La administración oral de hierro teóricamente podría reducir la absorción de varios psicofármacos. Los psicofármacos con efectos anticolinérgicos pueden disminuir la motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposición de los fármacos administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo tanto su absorción (Belknap & Nelson, 1993).


La absorción se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administración hasta el sitio donde va a ser medida. Los fármacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gástricos antes de la absorción (lo que ha sido llamado fase farmacéutica). La absorción oral depende de la concentración del fármaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gástrico, de la motilidad intestinal y del área de absorción. Todo fármaco posee propiedades diferentes de desintegración (conversión a gránulos), disgregación (en partículas) y disolución (en iones o moléculas), las que dependen también del excipiente que acompaña al principio activo.

La absorción propiamente dicha se refiere a la capacidad de un fármaco para difundirse a través de una serie de membranas y llegar al torrente sanguíneo. Dicha difusión puede realizarse por procesos de transporte pasivo (sin consumo de energía), transporte facilitado (a través de una proteína ubicada en la membrana celular, sin consumo de energía) o por transporte activo (a través de bombas [proteínas] que consumen energía en forma de ATP). El principio activo puede acceder al interior de las células intestinales y posteriormente al torrente sanguíneo.

La absorción alterada de un fármaco es importante principalmente para aquellos que son administrados en dosis única, por pequeños períodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran fármacos en forma crónica el efecto en la tasa de absorción no es tan significativo.

La tasa de absorción de un fármaco determina la rapidez de aparición (tmáx.) y magnitud de los picos de concentraciones plasmáticas (Cmáx). La vía de administración influye significativamente en la tasa de absorción, la cual es más alta con fármacos de administración intravenosa > vía pulmonar > vía rectal > vía intramuscular (deltoides y vasto externo) > vía oral > vía subcutánea > vía dermatológica.

La absorción puede determinar la presencia de significativas interacciones medicamentosas. Los psicofármacos con efectos anticolinérgicos (antidepresivos tricíclicos, Clozapina, Quetiapina, Biperideno, Benztropina…) pueden disminuir la motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposición de los fármacos administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo tanto su absorción.



2. Biotrasformación (metabolismo o aclaramiento):

Los xenobióticos son químicos exógenos, usualmente liposolubles, que requieren ser convertidos en moléculas hidrosolubles para eliminarse del organismo. Esto se logra mediante la acción enzimática de los diferentes tejidos. Sus efectos pueden ser benéficos (conversión de profármacos en fármacos activos) o deletéreos (formación de metabolitos tóxicos). Cada fármaco puede tener un perfil farmacocinético diferente : La farmacocinética linear no depende de la dosis administradas o de las concentraciones plasmáticas alcanzadas por poseer una vía metabólica no saturable o múltiples vías metabólicas, de tal manera que un cambio en la dosificación produce un cambio proporcional en los niveles plasmáticos. En otras palabras, al duplicarse la dosificación se duplican la Cmáx. y el AUC. Por el contrario, la farmacocinética no linear se caracteriza por saturación del metabolismo o la inducción enzimática, dependiendo de la dosis administrada o las concentraciones plasmáticas (este es el caso de psicofármacos como la Carbamazepina, la Paroxetina y la Ziprasidona). Dicho de otra manera, los fármacos que son metabolizados en proporción a la cantidad acumulada en el cuerpo siguen una cinética linear o de primer orden, mientras aquellos donde la misma cantidad es metabolizada por hora, independiente de la dosis administrada, siguen una cinética no linear o de orden cero.

La biotrasformación puede darse a través de cualquiera de los tejidos corporales, pero existen órganos con una acción metabólica predominante, el hígado, los pulmones, el intestino y los riñones. La acción metabólica genera metabolitos activos o inactivos o transforma profármacos en compuestos activos a través de la acción enzimática de las mitocondrias y microsomas hepáticos. Las enzimas que metabolizan xenobióticos se encuentran principalmente en el microsoma (retículo endoplásmico), mitocondrias, citosol, membrana plasmática o cubierta nuclear del hígado (microsomas > mitocondrias) > pulmón, piel, mucosa nasal, ojo, tracto gastrointestinal > riñón, adrenales, páncreas, bazo, corazón, cerebro...

Una forma de determinar la tasa metabólica de un órgano como el hígado es a través del aclaramiento, el cual relaciona la concentración del fármaco con la tasa de eliminación en un órgano y determina la eficiencia del mismo para remover el fármaco del organismo. El aclaramiento total es la suma de los aclaramientos de diferentes órganos (Cltotal = Clhepático + Clrenal + ...). El aclaramiento es expresado en términos de volumen (de sangre aclarada) por unidad de tiempo. Para determinarlo:

Cl = b x VD Cl = D / ABC

La biotransformación a nivel hepático se da por medio de 2 tipos de reacción:

Reacción de fase I (funcionalización):

Oxidación, reducción e hidrólisis, a través de la exposición o introducción de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH o -COOH). La hidrólisis consiste en la partición de una molécula por la adición de una de agua. Es llevada a cabo por enzimas como las carboxilesterasas (responsables de la transesterificación de la cocaína en presencia de etanol a etilcocaína, un compuesto altamente tóxico), las peptidasas y las hidrolasas epóxido (encargadas del metabolismo del 10,11-epóxido de Carbamazepina). La reducción permite la conversión de sustituyentes nitro (-NO2) a grupos amino (-NH2), entre otros. Está conformada por azoreducción y nitroreducción (metabolismo del Clonazepam a 7-aminoclonazepam), carbonilreducción (que convierte el Haloperidol en Haloperidol reducido), disulfidoreducción (convierte el Disulfiram en un sulfihidrilo), sulfóxidoreducción, N-oxidoreducción, quinona reducción y dehalogenación. La oxidación es llevada a cabo por enzimas hepáticas pertenecientes a la superfamilia de la citocromo P450 (ver más adelante) y está compuesta por procesos de hidroxilación, dealquilación y sulfoxidación. La hidroxilación conduce a la adición de un grupo hidroxilo (-OH) y se utiliza en el metabolismo de psicotrópicos como Alprazolam, Midazolam, Triazolam, desmetildiazepam, barbitúricos, Carbamazepina, Fenitoína, Desipramina, Imipramina y Propranolol, entre otros. La dealquilación está relacionada con la remoción de un grupo metil (-CH3) o etil (-CH2-CH3) unido a un átomo de oxígeno (O), nitrógeno (N) o azufre (S) de la molécula. Se utiliza en el metabolismo de Clordiazepóxido, Diazepam, Flurazepam, Prazepam, Amitriptilina, Fluoxetina, Imipramina y Sertralina, entre otros. La Clorpromazina sufre un proceso metabólico de sulfoxidación, con la adición de un oxígeno (O) a un azufre (S). La oxidación además, permite la oxidoreducción de alcoholes por acción de la alcohol deshidrogenasa (ADH) y la acetaldehido deshidrogenasa (ALDH). El etanol se oxida a acetaldehido por la ADH (hígado > pulmón, riñón y mucosa gástrica). Una ADH atípica (con predominio de la subunidad b2), capaz de oxidar etanol más activamente, está presente en un 85% de los orientales vs. un 10% de los occidentales, permitiendo una gran formación de acetaldehido en los orientales. Sin embargo, un 45% a 53% de los orientales son deficientes en ALDH tipo 2 que permite convertir el acetaldehido en ácido acético llevándolos a experimentar una descarga autonómica similar a la producida tras el consumo de Disulfiram. La nicotina es metabolizada por la ADH en cotinina. Otras enzimas oxidativas son las monoaminoxidasas que permiten la deaminación oxidativa de aminas primarias a amonio y aldehido. Se encuentran a nivel mitocondrial en el hígado, riñón, intestino, plaquetas y tejido neuronal. Son fuente de peróxidos (H2O2). La MAO-A metaboliza tiramina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, triptamina, serotonina y Haloperidol (convertido a un metabolito piridínico neurotóxico).

Reacción de fase II (biosíntesis):

Se da por enzimas ubicadas en el citosol. Conducen a un incremento de la hidrofilicidad de los xenobióticos facilitando su excreción por riñón o bilis según sea su tamaño (exc. acetilación y metilación). Se lleva a cabo mediante la conjugación con un ácido: glucurónido, acético, sulfúrico, aminoácidos.

La glucuronidación es la vía de mayor actividad metabolizadora. Se lleva a cabo en el retículo endoplásmico del hígado, riñón, intestino, piel, cerebro, bazo y mucosa nasal. Además de los xenobióticos son conjugados también compuestos endógenos como la bilirrubina, las hormonas tiroideas y esteroideas. La metilación es una vía común pero menor de biotransformación de xenobióticos. Tiene la facultad de disminuir la hidrosolubilidad de éstos. Utiliza como factor la S-adenosilmetionina (SAMe). Las reacciones de metilación convierten la SAMe en S-adenosilhomocisteína. Tienen como sustrato a catecolaminas y otras aminas aromáticas. La catecol-o-metiltransferasa (COMT) conduce a la o-metilación de catecolaminas y se ubica en el citosol ; es codificada por un solo gen que sigue las leyes mendelianas y por ende se aprecia un polimorfismo genético. La acetilación permite la biotransformación de xenobióticos que contienen una amina aromática (r-NH2) o un grupo hidrazina (R-NH-NH2). Produce metabolitos poco hidrosolubles. La reacción es catalizada por N-acetiltransferasas (NAT1 y NAT2) que se encuentran en el citoplasma de hepatocitos principalmente. La NAT2 metaboliza fármacos que han sido biotransformados por reacciones de tipo I como Nitrazepam, Clonazepam, Fenelcina, cafeína e Isoniazida. Se ha documentado un polimorfismo genético (un 67% de los latinoamericanos son acetiladores rápidos).

Biodisponibilidad:

Cantidad de fármaco administrado por vía oral, por ejemplo, que alcanza la circulación sistémica (más allá de la circulación portal) con respecto a la alcanzada con la vía intravenosa (100% de biodisponibilidad) y promedio de la concentración plasmática sobre el intervalo de tiempo estudiado. Se calcula por medio de la razón entre el área bajo la curva (ABC) del preparado oral y el ABC del preparado I.V. Si la razón (f) es igual a 1, se dice que el medicamento tiene completa biodisponibilidad y no sufre alteración hepática (Greenblatt et al., 1996). El área bajo la curva (ABC, en inglés AUC), es aquella que se encuentra al correlacionar las concentraciones plasmáticas alcanzadas por un fármaco a una dosis determinada a lo largo del tiempo y hace referencia a la cantidad total absorbida. Es también un predictor de la concentración plasmática en el estado de equilibrio durante la administración crónica de un fármaco (Nuwer et al., 1990). La biodisponibilidad depende de la presentación farmacéutica, de la desintegración y disolución del fármaco, del pH gastrointestinal, de la motilidad gastrointestinal, del estado de la flora intestinal, de la secresión biliar, de la administración concomitante con alimentos, del efecto de primer paso y de variables tales como la edad, la posición corporal y la actividad física tras la administración de la sustancia, de la presencia de una patología cardiovascular (que compromete la perfusión intestinal) y del embarazo. La administración intramuscular puede ser considerada equivalente a la intravenosa en este contexto (con excepción de la Fenitoína, el Diazepam y el Clordiazepóxido) (Greenblatt & Koch-Weser, 1976), pero la gran mayoría de los psicofármacos tienen una biodisponibilidad oral considerablemente menor que la unidad ; esto es debido a una absorción incompleta (poco frecuente) y a la extracción presistémica, la cual involucra el metabolismo dado en la mucosa gastrointestinal (por enzimas CYP3A) y el metabolismo de "primer paso" hepático (Thummel et al., 1996). Así, el valor f de biodisponibilidad absoluta, sería igual a 1 menos el rango de extracción, el cual depende del aclaramiento de una dosis intravenosa del fármaco en evaluación sobre el flujo sanguíneo hepático [f = 1 - CLIV / FSH]. Los medicamentos con un alto aclaramiento hepático exhibirán pues una menor biodisponibilidad oral ; tal es el caso para los antipsicóticos, ADT, ISRS y algunas BZD como Triazolam y Midazolam. El Diazepam, Desmetildiazepam, Alprazolam y Trazodone, por el contrario, exhibirán poca extracción presistémica por uno o ambos mecanismos (Greenblatt et al., 1996). El metabolismo se puede saturar y un fármaco prolongar la vida media de otro o disminuirla.

El efecto de primer paso se refiere al fenómeno que se presenta después de la administración oral de un fármaco en el que un metabolismo parcial o total elimina una cantidad importante de ésta durante su primer paso por el hígado. La acción bacteriana en el lumen intestinal, las enzimas de la pared intestinal y el tejido pulmonar contribuyen al efecto de primer paso. Esto conduce a una disminución de la biodisponibilidad y a una disminución de la respuesta terapéutica.

Citocromo p-450:

El sistema enzimático citocromo P450 (CYP450), es una superfamilia de hemoproteínas con más de 30 isoformas identificadas en varios tejidos humanos y que participan en el metabolismo de xenobióticos (enzimas xenobióticas ubicadas en el retículo endoplásmico o microsoma) y sustratos endógenos como prostaglandinas, ácidos grasos y esteroides (enzimas esteroidogénicas ubicadas a nivel mitocondrial). Además de la metabolización de xenobióticos, hormonas esteroideas, ácidos.


Los xenobióticos son químicos exógenos, usualmente liposolubles, que requieren ser convertidos en moléculas hidrosolubles para eliminarse del organismo. Esto se logra mediante la acción enzimática de los diferentes tejidos. Sus efectos pueden ser benéficos (conversión de profármacos en fármacos activos) o deletéreos (formación de metabolitos tóxicos). Cada fármaco puede tener un perfil farmacocinético diferente : Aquellos con farmacocinética linear no ven modificado su perfil farmacocinético cuando se administran a diferentes dosificaciones o cuando se alcanazan diferentes concentraciones plasmáticas, ya que poseen una vía metabólica no saturable o múltiples vías metabólicas, de tal manera que un cambio en la dosificación produce un cambio proporcional en los niveles plasmáticos. Por el contrario, aquellos con farmacocinética no linear se caracterizan por la saturación de su metabolismo o la inducción enzimática y las dosis administradas o las concentraciones plasmáticas alcanzadas afectarán su perfil farmacocinético (este es el caso de psicofármacos como la Carbamazepina, la Paroxetina y la Ziprasidona).

La biotrasformación puede darse a través de cualquiera de los tejidos corporales, pero existen órganos con una acción metabólica predominante, el hígado, los pulmones, el intestino y los riñones. La acción metabólica genera metabolitos activos o inactivos o transforma profármacos en compuestos activos a través de la acción enzimática de las mitocondrias y microsomas hepáticos.

La biotransformación a nivel hepático se da por medio de 2 tipos de reacción:

[1]. Reacción de fase I (funcionalización):

Oxidación, reducción e hidrólisis, a través de la exposición o introducción de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH o -COOH). La hidrólisis consiste en la partición de una molécula por la adición de una de agua. La reducción permite la conversión de sustituyentes nitro (-NO2) a grupos amino (-NH2), entre otros. La oxidación es llevada a cabo por enzimas hepáticas pertenecientes a la superfamilia de la citocromo P450 (ver más adelante) y está compuesta por procesos de hidroxilación, dealquilación y sulfoxidación. La hidroxilación conduce a la adición de un grupo hidroxilo (-OH), la dealquilación está relacionada con la remoción de un grupo metil (-CH3) o etil (-CH2-CH3) y la sulfoxidación consiste en la adición de un oxígeno (O) a un azufre (S).

Otras enzimas oxidativas son las monoaminoxidasas que permiten la deaminación oxidativa de aminas primarias a amonio y aldehido. Se encuentran a nivel mitocondrial en el hígado, riñón, intestino, plaquetas y tejido neuronal. Son fuente de peróxidos (H2O2).

[2]. Reacción de fase II (biosíntesis):

Se da por enzimas ubicadas en el citosol. Conducen a un incremento de la hidrofilicidad de los xenobióticos facilitando su excreción por riñón o bilis según sea su tamaño (exc. acetilación y metilación). Se lleva a cabo mediante la conjugación con un ácido: glucurónido, acético, sulfúrico, aminoácidos.

[3]. Biodisponibilidad oral:

Cantidad de fármaco administrado que alcanza la circulación sistémica (más allá de la circulación portal) con respecto a la alcanzada con la vía intravenosa (100% de biodisponibilidad). Se calcula por medio de la razón entre el área bajo la curva (ABC) del preparado oral y el ABC del preparado I.V. Si la razón (f) es igual a 1, se dice que el medicamento tiene completa biodisponibilidad y no sufre transformación hepática. El área bajo la curva (ABC, en inglés AUC), es aquella que se encuentra al correlacionar las concentraciones plasmáticas alcanzadas por un fármaco, a una dosis determinada, a lo largo del tiempo y hace referencia a la cantidad total absorbida. Es también un predictor de la concentración plasmática en el estado de equilibrio durante la administración crónica de un fármaco. La biodisponibilidad depende de la presentación farmacéutica, de la desintegración y disolución del fármaco, del pH gastrointestinal, de la motilidad gastrointestinal, del estado de la flora intestinal, de la secresión biliar, de la administración concomitante con alimentos, del efecto de primer paso y de variables tales como la edad, la posición corporal y la actividad física tras la administración de la sustancia, de la presencia de una patología cardiovascular (que compromete la perfusión intestinal) y del embarazo. La gran mayoría de los psicofármacos tienen una biodisponibilidad oral considerablemente menor que la unidad ; esto es debido a una absorción incompleta (poco frecuente) y a la extracción presistémica, la cual involucra el metabolismo dado en la mucosa gastrointestinal (por enzimas CYP3A4) y el metabolismo de "primer paso" hepático por diferentes enzimas. Los medicamentos con un alto aclaramiento hepático exhibirán una menor biodisponibilidad oral ; tal es el caso de los antipsicóticos, ADT (antidepresivos tricíclicos), ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) y algunas BZD (benzodiacepinas) como Triazolam y Midazolam.

El efecto de primer paso se refiere al fenómeno que se presenta después de la administración oral de un fármaco en el que un metabolismo parcial o total elimina una cantidad importante de éste durante su primer paso por el hígado. La acción bacteriana en el lumen intestinal, las enzimas de la pared intestinal y el tejido pulmonar contribuyen al efecto de primer paso. Esto conduce a una disminución de la biodisponibilidad y eventualmente, a una disminución de la respuesta terapéutica.

[4]. Citocromo p-450:

El sistema enzimático citocromo P450 (CYP450), es una superfamilia de hemoproteínas con más de 30 isoformas identificadas en varios tejidos humanos y que participan en el metabolismo de xenobióticos y sustratos endógenos como prostaglandinas, ácidos grasos y esteroides. Sin embargo, las enzimas de la CYP450 también pueden dar origen a metabolitos tóxicos y carcinogénicos. Siete de estas enzimas tienen relevancia terapéutica por ser las responsables del metabolismo de la mayoría de los fármacos. Las isoenzimas CYP450 representan uno de los más importantes sistemas de defensa presentes desde los orígenes de los ancestros del hombre que las desarrollaron evolutivamente con el fin de protegerse contra xenobióticos potencialmente peligrosos a los cuales se exponían rutinariamente en su hábitat.

El término P450 se basa en la identificación de unas proteínas hepáticas que contienen hem (la misma estructura que posee la hemoglobina), el cual produce un pico espectrofotométrico en 450 nm. Las enzimas del sistema CYP450 se designan con un número arábigo [para identificar 12 familias], una letra [para identificar las subfamilias] y otro número arábigo [para identificar al producto genético único]. Las familias de CYP comparten el 40% a 55% del material genético. Las subfamilias comparten más del 55%. Entre las isoformas más abundantes en los microsomas hepáticos están : CYP3A (28.8%), CYP2C (18.2%), CYP1A2 (12,7%), CYP2E1 (6.6%), CYP2A6 (4%), CYP2D6 (1.5%) y CYP2B6 (0.2%). Entre las más importantes asociadas al metabolismo hepático de fármacos están : CYP1A2, CYP2C9/10, CYP2D6 y CYP3A4.

Las reacciones metabólicas catalizadas por la citocromo p450 muestran una marcada variabilidad interindividual y, algunas veces, intraindividual, llevando a grandes diferencias en los niveles plasmáticos en estado de equilibrio que alcanzan diferentes sujetos con dosis similares. Una mutación genética o la inhibición en la expresión o actividad de una enzima CYP puede llevar a toxicidad o a una exagerada respuesta farmacológica. Una duplicación del gen o la inducción de la síntesis o estimulación de una enzima CYP conducen a una disminución del efecto terapéutico. Adicionalmente, los fármacos, alimentos (espinacas, carnes asadas al carbón), consumo de drogas (alcohol, cigarrillo) o enfermedades (hipo e hipertiroidismo, diabetes, estados inflamatorios), pueden alterar el funcionamiento de las enzimas CYP450.

Para determinar las enzimas involucradas en el metabolismo de los diferentes fármacos y su perfil inhibitorio hacia las mismas, se han desarrollado métodos in vitro. La extensión y el mecanismo de inhibición (competitivo o no competitivo) puede ser evaluado por parámetros de inhibición como la constante de inhibición (Ki) o la mitad de la máxima concentración inhibitoria (IC50). Sin embargo, la evaluación de la tecnología disponible y la interpretación de los resultados obtenidos puede ser difícil. La comparación de las Ki fuera del contexto del modelo in vitro es de valor limitado. Teniendo en cuenta que muchas vías metabólicas son mediadas por más de una enzima CYP, es preciso determinar la contribución relativa de cada enzima para predecir el grado de interacción con los inhibidores de las CYP. A menudo se observa que el metabolismo es llevado a cabo por dos o más enzimas, una de ellas con alta afinidad por el compuesto pero de baja capacidad, y otra de baja afinidad pero alta capacidad. La CYP3A3/4 parece ser la enzima que realiza este último papel. Los estudios in vivo proporcionan un acercamiento más fidedigno al proceso metabólico de un compuesto, ya que permite incluir un gran número de variables de tipo farmacocinético, genético y comportamental (hábitos de consumo de alimentos u otras sustancias).

La interacción fármaco-fármaco a nivel de su metabolismo (CYP450) es particularmente relevante en aquellos pacientes tratados con varios fármacos (especialmente si tienen la propiedad de inhibir múltiples vías metabólicas), en ancianos y debilitados o con enfermedad hepática o renal, o cuando se utilizan fármacos con una vía única de metabolización. El potencial de la interacciones metabólicas se incrementa cuando la terapia farmacológica es iniciada, incrementada, interrumpida o descontinuada. Bajo condiciones clínicas típicas, las mejores estrategias para reducir el riesgo de las interacciones metabólicas incluyen : 1) usar el menor número de fármacos y las dosis eficaces más bajas ; 2) indagar por sensibilidad a ciertas clases de fármacos como ADTs o antipsicóticos (CYP2D6), antihistamínicos, macrólidos o triazolobenzodiacepinas (CYP3A3/4), Warfarina (2C9) o Diazepam (CYP2C19), o por el consumo de cafeína o cigarrillo (CYP1A2) ; 3) considerar la posibilidad de interacción fármaco-fármaco cuando el paciente experimente eventos adversos o se aprecie un cambio en sus signos vitales, tras la adición de un nuevo fármaco ; 4) monitorear los fármacos a través de la determinación de niveles plasmáticos y 5) evaluar el estado renal, hepático o cardíaco durante las evaluaciones iniciales para permitir una adecuada valoración de los cambios venideros.



3. Distribución:

Es la medida del espacio disponible en el organismo (más allá del compartimiento plasmático) para albergar el fármaco. En otras palabras, determina el volumen que ocuparía el fármaco si la cantidad total en el organismo estuviera a igual concentración que en el plasma. Se habla de volumen de distribución aparente (VD), ya que los datos obtenidos a través de las fórmulas matemáticas no corresponden a valores reales sino a valores hipotéticos que permiten comprender el grado de distribución del fármaco a los tejidos. El volumen de distribución se disminuye si el fármaco se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (UAP), lo que lo retiene en el espacio vascular (VD = 0.06 Lt/kg.). Si se presenta un paso a través del endotelio capilar pero no de las membranas celulares, en este caso por baja UAP, pero baja liposolubilidad, la distribución alcanza el espacio intercelular únicamente (VD = 0.2 Lt/kg.). Cuando el fármaco logra atravesar las membranas celulares y es captado por los tejidos, el volumen de distribución es tan amplio que los valores se consideran "sobrestimados" (VD > 1 Lt /kg.). En caso de fármacos con alta UAP y VD elevados, la constante de afinidad por las primeras debe ser bajo. Todos los psicofármacos son bases débiles altamente liposolubles que tienen un alto volumen de distribución debido a su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica.

La determinación del volumen de distribución de un fármaco se obtiene mediante la razón de su cantidad administrada o dosis (D) y su concentración plasmática inicial (Co), si se utiliza un modelo monocompartimental [VD = D/Co], o mediante la razón entre el aclaramiento renal (Cl) y la pendiente de la fase de eliminación (b) [VD = Cl/b] si el modelo es bicompartimental. .


Los fármacos viajan libremente en el plasma o unidas a proteínas (albúmina para fármacos ácidos y alfa glicoproteínas para los básicos). Los fármacos libres (fracción libre) se distribuyen a los tejidos por medio de la difusión, la cual depende de la concentración del fármaco, del coeficiente de difusión, de las características de la membrana y la tasa de perfusión de cada tejido {adrenales (550 ml/100 gr./min.) > riñones (450) > tiroides (400) > hígado (95) > intestinos (75) > corazón [en estado basal] (70) > cerebro (55)}. La acumulación del fármaco depende de la tasa de perfusión y de la afinidad del tejido por el fármaco.

La UAP es un proceso reversible (enlaces como puentes de hidrógeno o fuerzas de Van der Waals) o irreversible (enlaces covalentes). El fármaco que está unido a la proteína es usualmente inactivo. La UAP está determinada por la concentración y las propiedades del fármaco, la calidad y cantidad de proteína, la constante de asociación fármaco-proteína, las interacciones medicamentosas (competición o alteración de la afinidad de la proteína) y la condición fisiopatológica del paciente. La Warfarina, la cual se une ampliamente a proteínas, puede ser desplazada por psicofármacos que se unan a ellas, como antidepresivos (exc. Venlafaxina) y benzodiacepinas. Sin embargo, en la práctica el efecto de tal interacción parece ser de poca significancia en pacientes jóvenes saludables, ya que la Warfarina desplazada es sometida rápidamente a metabolización y distribución tisular, manteniéndose una fracción libre estable.

La UAP aumenta la duración del efecto, pues la sustancia unida no sufre procesos de filtración glomerular y se libera a medida que se aclara la que está en forma de fracción libre. La albúmina se encuentra en concentraciones de 35 a 50 gr./Lt., tiene una vida media de 18 días y tiene preferencia por fármacos ácidos (aniones). La alfa-glicoproteína tiene preferencia por fármacos básicos como los psicofármacos (aniones) y se encuentra a concentraciones de 0.4 a 1 gr./Lt., pero por ser un reactante de fase aguda exhibe una gran variabilidad intraindividual en sus niveles plasmáticos, incrementándose con situaciones de estrés como episodios depresivos o psicóticos, conduciendo a una disminución de la fracción libre y de la eficacia de antidepresivos o antipsicóticos (Ereshefsky et al., 1986). Las lipoproteínas (especialmente cuando se satura la albúmina), las inmunoglobulinas y los eritrocitos son también capaces de unirse a fármacos. La unión a los glóbulos rojos está en relación inversa a la unión a la albúmina. La albúmina se une también a la bilirrubina, las hormonas, los ácidos grasos, al triptófano... y es responsable de la presión osmótica que mantiene el volumen intravascular.

La distribución es inicialmente mayor en corazón, riñones y encéfalo (dependiendo de la capacidad del medicamento de atravesar la barrera hematoencefálica [ver más adelante], del flujo sanguíneo cerebral y de la afinidad por receptores cerebrales), y menor en músculo y tejido graso; pero luego, la redistribución equilibra la concentración en todos los tejidos.

La enfermedad hepática (que conduce a una menor síntesis de proteínas y a una menor calidad de la proteína), el catabolismo proteico (en caso de trauma o cirugía), la distribución de líquidos hacia el espacio extracelular (en caso de quemaduras) y la enfermedad renal, son factores que disminuyen la concentración de proteínas plasmáticas y permite niveles de fracción libre mucho mayores, trayendo como consecuencia un mayor riesgo de toxicidad. La enfermedad renal terminal, por ejemplo, puede alterar la UAP del Diazepam (de un 99% a un 94%), del Oxazepam (95% a 88%), del Pentobarbital (66% a 59%), del fenobarbital (55% a concentraciones muy bajas), de la Fenitoína (90% a 80%), del Tiopental (72% a 44%), del triptófano (75% a valores muy bajos) y del Ácido Valproico (85% a menos). Sin embargo la UAP de la Clorpromazina (98%), de la Desipramina (92%), de la Maprotilina (90%), la Imipramina (95%), Pimozide (98%), Haloperidol (95%) o Nortriptilina (94%), no se ven afectadas, ya que los niveles de alfa-glicoproteínas permanecen más estables (Shargel & Andrew, 1993).

Barrera hematoencefálica :

La barrera hematoencefálica (BHE) se encuentra en todos los vertebrados y desde el primer trimestre de gestación en la especie humana. Se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las células epiteliales de los capilares cerebrales, los cuales carecen por lo tanto de poros. Adicionalmente se encuentran prolongaciones de los astrocitos que cubren completamente la red de capilares cerebrales con excepción de algunos sitios como la hipófisis, la glándula pineal y el plexo coroides. Esto impide el paso de pequeñas moléculas, péptidos y fármacos que logran penetrar a otros tejidos. Las sustancias liposolubles de bajo peso molecular o aquellas que presentan afinidad por mecanismos transportadores localizados en la BHE, logran acceder al parénquima cerebral.

Las características morfológicas del endotelio capilar cerebral son debidas a factores tróficos (péptidos) producidos por los astrocitos. Esto pudo demostrarse ante el hallazgo que capilares del músculo de rata adquirían las características de la BHE al ser puestos en contacto con tejido cerebral.

Para el transporte de sustancias no liposolubles o de gran tamaño el endotelio utiliza varios mecanismos. El transporte mediado por un transportador permite el acceso de la glucosa al cerebro y de nutrientes como el ácido láctico, colina, arginina, adenosina o adenina y de hormonas tiroideas. Estos transportadores pueden ser regulados por características medioambinetales como el incremento o la disminución de la glucosa, p.ej. (down-regulation o up-regulation respectivamente). Estos transportadores poseen las características de saturabilidad, estereoespecificidad, competición e inhibición o inducción propias de otros sistemas similares. El transporte mediado por receptor permite el transporte de péptidos circulantes como la insulina (transcitosis), la activación de señales intracelulares o la alteración de la permeabilidad a nutrientes, agua o proteínas plasmáticas. El transporte mediado por proteínas plasmáticas permite la interacción de éstas con el endotelio capilar el cual induce cambios conformacionales transitorios en el sitio de unión del ligando modificando su constante de disociación (KD). Esto ha conducido a la revaluación de modelos farmacocinéticos que sostienen que sólo la fracción libre puede ser transportada a través de la membrana.

Se han definido varias estrategias para la administración de fármacos no liposulubles al tejido cerebral. Algunas son invasivas como la infusión carotídea de un medio hipertónico (glucosa) o la infusión intraventricular (de poca eficacia pues el fármaco es rápidamente derivado al seno venoso sin ingreso al parénquima cerebral). La terapia con liposomas, profármacos liposolubles o formación quimérica de dos péptidos (uno con alta solubilidad) por un enlace covalente, parecen ser promisorias (Pardridge, 1988).


La distribución es la medida del espacio disponible en el organismo (más allá del compartimiento plasmático) para albergar el fármaco. En otras palabras, determina el volumen que ocuparía el fármaco si la cantidad total en el organismo estuviera a igual concentración que en el plasma. Se habla de volumen de distribución aparente (VD), ya que los datos obtenidos a través de las fórmulas matemáticas no corresponden a valores reales sino a valores hipotéticos que permiten comprender el grado de distribución del fármaco a los tejidos. El volumen de distribución se disminuye si el fármaco se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (UAP), lo que lo retiene en el espacio vascular (VD = 0.06 Lt/kg.). Si se presenta un paso a través del endotelio capilar pero no de las membranas celulares, en este caso por baja UAP, pero baja liposolubilidad, la distribución alcanza el espacio intercelular únicamente (VD = 0.2 Lt/kg.). Cuando el fármaco logra atravesar las membranas celulares y es captado por los tejidos, el volumen de distribución es tan amplio que los valores se consideran "sobrestimados" (VD > 1 Lt /kg.). Todos los psicofármacos son bases débiles altamente liposolubles que tienen un alto volumen de distribución debido a su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica.

Los fármacos viajan libremente en el plasma o unidas a proteínas (albúmina para fármacos ácidos y alfa glicoproteínas para los básicos). El fármaco que está unido a la proteína es usualmente inactivo. La UAP está determinada por la concentración y las propiedades del fármaco, la calidad y cantidad de proteína, la constante de asociación fármaco-proteína, las interacciones medicamentosas (competición o alteración de la afinidad de la proteína) y la condición fisiopatológica del paciente.

La UAP aumenta la duración del efecto, pues la sustancia unida no sufre procesos de filtración glomerular y se libera a medida que se aclara la que está en forma de fracción libre. Sin embargo, en la práctica el efecto de tal interacción parece ser de poca significancia en pacientes jóvenes saludables, ya que el fármaco desplazado es sometido rápidamente a metabolización y distribución tisular, manteniéndose una fracción libre estable.

La distribución es inicialmente mayor en corazón, riñones y encéfalo (dependiendo de la capacidad del medicamento de atravesar la barrera hematoencefálica [ver más adelante], del flujo sanguíneo cerebral y de la afinidad por receptores cerebrales), y menor en músculo y tejido graso; pero luego, la redistribución equilibra la concentración en todos los tejidos.

La enfermedad hepática (que conduce a una menor síntesis de proteínas y a una menor calidad de la proteína), el catabolismo proteico (en caso de trauma o cirugía), la distribución de líquidos hacia el espacio extracelular (en caso de quemaduras) y la enfermedad renal, son factores que disminuyen la concentración de proteínas plasmáticas y permite niveles de fracción libre mucho mayores, trayendo como consecuencia un mayor riesgo de toxicidad.

Barrera hematoencefálica :

La barrera hematoencefálica (BHE) se encuentra en todos los vertebrados y desde el primer trimestre de gestación en la especie humana. Se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las células epiteliales de los capilares cerebrales, los cuales carecen por lo tanto de poros. Adicionalmente se encuentran prolongaciones de los astrocitos que cubren completamente la red de capilares cerebrales. Esto impide el paso de pequeñas moléculas, péptidos y fármacos. Las sustancias liposolubles de bajo peso molecular o aquellas que presentan afinidad por mecanismos transportadores localizados en la BHE, son las únicas que logran acceder al parénquima cerebral.



4. Excreción:

Comprende varias vías:

Renal:

Filtración glomerular (principalmente fracción libre), secreción tubular (transporte activo a nivel del túbulo contorneado proximal), reabsorción tubular, depuración o aclaramiento [clearance] (medida del fármaco excretado por unidad de tiempo = entre 0 y 650 ml/min.).

Biliar:

Eliminación por heces o reabsorción en intestino delgado (circulación enterohepática).

Otras:

Láctea, sudor, saliva, lágrimas.

A comienzos del S. XX se afirmaba que el transporte (secresión tubular) se daba en un sólo sentido. Dese 1949 se discutió la posibilidad de que los compuestos orgánicos secretados pudiesen estar sujetos a reabsorción. Finalmente se concluyó que el transporte en ambas direcciones dependía de la difusión pasiva de elementos no ionizados y por lo tanto del pH (el cual si es elevado altera la eliminación de las bases débiles como los psicotrópicos), mientras la secresión tenía un mecanismo activo para ácidos y bases orgánicas débiles. Además de la filtración glomerular, los ácidos y bases débiles sufren un proceso de secresión en el túbulo contorneado proximal que requiere energía, es susceptible a inhibición metabólica, tiene una capacidad limitada de transporte, es utilizado por varias sustancias (competitivo) y puede ser inhibido por agentes farmacológicos. La difusión pasiva, en cambio, depende del gradiente de concentración de especies no polares determinado por el pH urinario, la tasa de flujo urinario y el flujo sanguíneo renal. La difusión pasiva es el mecanismo utilizado para la reabsorción, la cual suele darse en una porción del túbulo distal a la secresión. La reabsorción de partículas cargadas (iones) se produce a través de poros paracelulares permeables al agua y otras sustancias de bajo peso molecular. Existen mecanismo secretores para ácidos y bases orgánicas que no dependen del pH ni de la polaridad de las sustancias.

Para fármacos que siguen una cinética de primer orden, el tiempo que toman para que sus niveles plasmáticos disminuyan en un 50% se ha denominado vida media (t1/2). Este parámetro permite establecer algunas veces la dosificación adecuada de un fármaco (con cinética de primer orden o declinación exponencial de los N.P. que significa que la tasa de eliminación es proporcional a la cantidad de fármaco en el cuerpo). Es un indicador del tiempo necesario para alcanzar el estado de "meseta o equilibrio" después de iniciado un tratamiento y permite conocer el tiempo necesario para la remoción de un principio activo. La t1/2 se calcula dividiendo el logaritmo natural de 2 (0.693) por la pendiente de la fase de eliminación (b) [t1/2 = 0.693/b].

El estado de meseta (o los niveles plasmáticos en estado de equilibrio) es aquél que se presenta cuando las concentraciones plasmáticas se vuelven estables. Un 50% de la eventual concentración en estado de equilibrio se alcanza con una vida media, 90% con 3.3 vidas medias y más de un 97% con 5 vidas medias. Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio dependen de la biodisponibilidad y el metabolismo de un fármaco, pero no de sus distribución. En cambio, la vida media es influenciada tanto por el metabolismo como por la distribución. Así, en sujetos de edad, donde la proporción de grasa corporal es más alta, el estado de meseta es similar al de los adultos jóvenes, pero la vida media suele ser mayor con la misma dosis.

FASE FARMACODINÁMICA

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Mecanismo de acción y efectos de la interacción fármaco-órgano blanco que conducen a un efecto terapéutico y a los efectos secundarios. Hasta el S.XIX, la terapéutica se basaba en la administración de extractos derivados de plantas sin juicio racional alguno sobre el efecto que los mismos producían en el organismo. Esta confianza en los productos naturales prosperó hasta los años 20s cuando los primeros compuestos sintéticos fueron introducidos. Paul Ehrlich insistía en que la acción de los fármacos debería conocerse en términos de interacciones químicas entre los fármacos y los tejidos. Desafortunadamente el empirismo clínico y la práctica de los principios homeopáticos de Hahnemann (lo similar cura lo similar y la actividad se incrementa con la dilución) siguen teniendo vigencia hoy en día. Virchow en el siglo XIX afirmaba : "La terapéutica es un estado empírico llevado a cabo por doctores y clínicos prácticos, y es por medio de una combinación con la fisiología que ella puede llegar a ser una ciencia".

Las moléculas farmacológicas deben ejercer un efecto en uno o más constituyentes celulares para producir una respuesta farmacológica. En muchos casos se requiere que las moléculas no sean uniformemente distribuidas en todo el organismo y que se unan a constituyentes particulares de las células. El conocimiento de estas interacciones particulares es la esencia de la farmacodinamia. En la interacción de los fármacos participan cuatro tipos de proteínas reguladoras : enzimas, moléculas transportadoras, canales iónicos y receptores. Durante la fase farmacocinética se describió la interacción con las células absortivas, proteínas plasmáticas y las enzimas hepáticas.

El mecanismo de acción de los diferentes fármacos puede determinarse a través de trabajos de experimentación in vitro e in vivo, en tejidos animales o humanos. Los avances en la biología molecular y las técnicas de neuroimágenes han permitido ir conociendo la forma como se comportan los diferentes psicofármacos ante su sitio de interacción. Inicialmente, por ejemplo, los receptores eran clasificados según su interacción con un ligando radiomarcado. Hoy se cuentan con técnicas de clonación molecular que permiten conocer la secuencia aminoacídica de los receptores y proteínas intracelulares y conocer con más detalle la presencia de subtipos de receptores con diferentes funciones. La International Union of Pharmacological Sciences (IUPHAR) es el organismo conformado por un grupo de expertos que definen la clasificación de los receptores de acuerdo a su perfil farmacológico, molecular y bioquímico.

1. Comportamiento de los receptores:

Comportamiento intrínseco:

Se refiere a las propiedades básicas del receptor (R) según sus diferentes estados conformacionales (activo [Ra] o inactivo [Ri]). Los receptores metabotrópicos tienen una proclividad a interactuar espontáneamente con muchas proteínas G (vide infra) sin necesidad de acoplarse a un ligando, produciendo una respuesta con activación de sistemas de transducción intracelular (los receptores opioides pueden formar complejos con GO, Gi2 y Gi3 en células gliales). Los fármacos pueden alterar ese comportamiento intrínseco. Si un fármaco (F) tiene una afinidad selectiva por Ri, disminuirá la actividad espontánea del receptor (Kenakin, 1996).

Comportamiento interactivo:

Se refiere al efecto de la interacción entre un receptor transfectado y una célula diferente a la de su origen. Se presentan efectos de la célula sobre el receptor que modifican su capacidad de interactuar con un ligando (fármaco). Esto se debe a la ausencia de una proteína G apropiada para su actividad o una estequeometría aberrante de la misma.

Interacción ligando-receptor:

Hace referencia a los cambios que se suscitan en un receptor o en el sistema transduccional de una célula tras la interacción del receptor con un ligando específico. La interacción puede darse a través de enlaces iónicos, puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals, interacciones hidrófobas o enlaces covalentes. Varios modelos han sido propuestos para describir matemáticamente esa interacción, todos ellos basados en la observación de que dicha interacción tiende a equilibrarse con el tiempo, encontrándose una proporción entre receptores y ligandos en forma disociada y en forma asociada que dependerá de sus concentraciones. La constante de equilibrio (KA) define una proporción igual a 1 en la que el 50% de los receptores están ocupados por el ligando. La interacción del ligando por el receptor también depende de su afinidad, siendo la KA más baja a mayor afinidad. El número total de sitios de unión o receptores (Bmáx) (pmol/mg) puede ser determinado a partir de la KA y la concentración de fármaco unido (Fu) y no unido (Fnu) por la ecuación de Langmuir:

Bmáx = Fu x KA + Fu

Fnu

Hasta 1957 se utilizó el modelo clásico para explicar la interacción entre un fármaco y un receptor: F + R « FR. Este modelo sin embargo, es insuficiente porque desconoce la participación de la proteína G (G) en el comportamiento de los receptores metabotrópicos y porque desconoce el acoplamiento espontáneo del receptor con la proteína G. Terry Kenakin a propuesto recientemente un modelo (el complejo cúbico ternario) para determinar la interacción de un ligando con un receptor metabotrópico. El modelo permite establecer el efecto del ligando en el receptor dependiendo de su comportamiento intrínseco (I.). También permite establecer el efecto de la proteína G en la activación del receptor (II.) y finalmente, permite determinar el efecto del ligando en la unión del receptor a la proteína G (III.). Así, se logran determinar diferentes constantes de afinidad que darán cuenta de la eficacia de un fármaco en un órgano blanco (Kenakin, 1996). .


2. Eficacia de los fármacos:

El concepto de eficacia no se refiere sólo a la propiedad de un fármaco para promover una respuesta fisiológica "positiva" ; es la propiedad del fármaco que modifica la subsecuente interacción de los receptores con otras proteínas de membrana (un cambio en el estado del complejo RG). Existen tres tipos de eficacia o respuesta ante la interacción de un fármaco con un receptor, recientemente definidas. Un fármaco agonista positivo puede ser antagonista o agonista inverso dependiendo del sistema celular en el que se encuentren (Kenakin, 1996):

Eficacia de orden "cero":

atribuida al efecto de un antagonista neutral. Un -antagonista neural no modifica en forma alguna las proporciones de Ri y de Ra, ni altera la interacción del receptor con la proteína G (FRG = RG), pero bloquea los efectos de un agonista (desplaza la curva efecto-concentración a la derecha; en otras palabras, para encontrar el mismo efecto se debe haber una mayor concentración del agonista positivo). Previo al descubrimiento del vide infra, muchos fármacos eran catalogados como antagonistas en virtud de su falta de eficacia en sistemas quiescentes (no constitucionalmente activos). Ahora, muchos antagonistas (como los b-bloqueadores y los antipsicóticos (bloqueadores de receptores D2 y/o D4) deben ser clasificados ahora como agonistas inversos cuando provocan cambios en un sistema receptor constitutivamente activo sin ser agonistas positivos. Existen varios tipos de antagonismo: 1) competitivo reversible, en el que la tasa de disociación del antagonista es lo suficientemente alta para que la adición de un agonista conduzca a un nuevo equilibrio; 2) competitivo irreversible, cuando el antagonista se disocia lentamente o nada del receptor al ser administrado un agonista. En este caso los antagonistas poseen grupos reactivos que forman enlaces covalentes con el receptor (p.ej. IMAOs no selectivos); 3) no competitivo, cuando el antagonista bloquea algún punto de la cadena de eventos que conducen a la producción de una respuesta por acción de un agonista.

Eficacia positiva:

aquella dada por un agonista positivo que interactúa con los mecanismos de amplificación para alcanzar un cambio observable. Claro está que la no observación de ese cambio no indica siempre pérdida de eficacia y puede ser debida a que el sistema es inadecuado para observarla. Un agonista positivo es aquél que puede favorecer el cambio conformacional del receptor de Ri a Ra, permitiendo un acople a otras proteínas G (RaG) y el incremento de aKF. El agonismo puede ser selectivo o no dependiendo de la capacidad del agonista para dirigir el "tráfico" de señales hacia una proteína G específica o no. El agonismo positivo puede ser total o parcial dependiendo de la afinidad del fármaco por el complejo RaG y de su capacidad para iniciar los cambios transduccionales que lleven a la respuesta esperada.

Eficacia negativa:

debida al efecto de agonistas inversos en sistemas de receptores constitutivamente activos (vide infra) (RaG). Un agonista inverso provocará una disminución de la actividad constitutiva del complejo RaG. El agonismo inverso, al igual que el positivo, también puede ser bloqueado por antagonistas neutrales. El descubrimiento de la actividad constitutiva sugiere una posibilidad etiológica para entidades psiquiátricas como la esquizofrenia, donde el incremento de receptores D4 puede dar cuenta de un vide infra mayor que en sujetos sanos y explicaría la eficacia de los antipsicóticos atípicos, los cuales no deberían considerarse entonces como bloqueadores dopaminérgicos, sino como agonistas inversos de los receptores D4. Esto también abre la posibilidad de que se presente un "up-regulation" de estos receptores y por lo tanto una disminución de la eficacia negativa, efecto que aún no se ha demostrado con Clozapina y afines.

3. Efectos adversos e interacciones medicamentosas (Nierenberg & Cole, 1991):

La acción de los diferentes fármacos no es sólo de tipo terapéutico; muchos de ellos poseen interacciones con otros receptores o sitios de acción que dan lugar a la aparición de efectos secundarios no deseables, muchas veces intolerables, y que obligan a la suspensión o cambio del plan terapéutico. Una reacción adversa puede ser definida como una reacción a un fármaco o a una combinación de fármacos que no era esperada, potencialmente peligrosa y que puede presentarse incluso a dosis terapéuticas. Cuando las reacciones son esperables se denominan efectos colaterales, no siendo siempre indeseables.

Las dosis elevadas (muchas veces injustificadas) suelen ser la primera causa de aparición de efectos adversos. Hasta un 75% de los efectos adversos son relacionados con las dosis y son teóricamente prevenibles (Melmon, 1971). La politerapia y los tratamientos prolongados también contribuyen a una mayor presentación de efectos adversos. Los grupos de pacientes susceptibles está constituido por ancianos, niños, embarazadas (en especial litio y anticonvulsivantes), pacientes con enfermedad sistémica o trauma encefalocraneano, presencia de estresores psicosociales y presencia de una enfermedad psiquiátrica asociada a la que ha requerido el tratamiento (Gerner, 1993).

A pesar de las múltiples publicaciones sobre los efectos adversos de cualquier fármaco y de la determinación de sus niveles de toxicidad en estudios de animales (índice terapéutico), la incidencia de efectos adversos no puede ser prevista con precisión en un individuo, pues dependen en buena medida del grado de susceptibilidad del paciente debido a las características inmunológicas particulares y al polimorfismo genético que determina las diferencias observadas entre los individuos en el metabolismo de un fármaco (reacciones idiosincrásicas).

Algunos de los efectos adversos más comunes son causados por el bloqueo de los receptores muscarínicos o de otros receptores monoaminérgicos y muchas interacciones medicamentosas de tipo farmacodinámico pueden explicarse por la acción sobre sistemas similares u opuestos (Richelson, 1991 ; Grebb, 1995):

Por bloqueo muscarínico:

Boca seca, visión borrosa (por la cicloplejia que lleva a midriasis), retención urinaria, constipación, delirium, disturbios eyaculatorios, glaucoma, taquicardia sinusal, hipertermia... Los efectos anticolinérgicos de la Atropina o la Benztropina pueden ser potenciados por la administración de ADT. El síndrome colinérgico puede presentarse si varios de estos medicamentos son utilizados concomitantemente. Los síntomas pueden incluir delirium, retención urinaria, hipertensión, taquicardia, hipertermia, disminución de la salivación, sudoración disminuida y reducción del peristaltismo. La administración de Fisostigmina, un medicamento que inhibe las colinestrasas, incrementa la concentración de acetilcolina y disminuye el bloqueo muscarínico. Desafortunadamente la Fisostigmina puede causar asistolia, especilamente si en el EKG se aprecia un bloqueo cardíaco o un QRS prolongado (Pentel & Peterson, 1986).

Por bloqueo dopaminérgico (D2):

Hiperprolactinemia, disfunción menstrual, disfunción sexual, acatisia, distonía, parkinsonismo, discinesia tardía, síndrome neuroléptico maligno. El efecto antagonista dopaminérgico (o agonista inverso) de los antipsicóticos puede ser contrarrestado con la administración de dopaminérgicos como Levodopa.

Por bloqueo alfa1-adrenérgico:

Mareo (predisposición a caídas y eventuales fracturas o hematomas subdurales en ancianos), hipotensión postural, vértigo, taquicardia refleja. Potenciación del efecto antihipertensivo del Prazosín y Terazosín.

Por bloqueo alfa2-adrenérgico:

Priapismo, bloqueo de los efectos antihipertensivos de la Clonidina y a-metildopa.

Por bloqueo de los canales rápidos de sodio:

Enlentecimiento de la repolarización, alteraciones de la conducción intracardíaca, reducción de arritmias a bajas concentraciones del fármaco inhibidor, arritmias y convulsiones a dosis elevadas del fármaco inhibidor.

Por bloqueo histaminérgico:

Hipotensión, sedación, ganancia de peso, potenciación de sustancias con efecto depresor del SNC.

Por estímulo de receptores 5-HT2:

disfunción sexual, ansiedad, disturbios del sueño, mioclonus nocturno, acatisia.

Por estímulo de receptores 5-HT3:

Náuseas y vómitos, diarrea (a nivel del intestino o del área postrema en tallo cerebral).

Por incremento de los niveles sinápticos de serotonina:

síndrome serotoninérgico (asociación de IMAOs con ISRS, Clomipramina o Trazodona). El síndrome serotoninérgico se describió inicialmente en los pacientes que consumían triptófano en grandes dosis y consiste en un estado de confusión, inquietud motora, mioclonus, hiperreflexia, diaforesis, estremecimientos y temblor. Al parecer es debido a la estimulación de receptores 5-HT1A (Smith & Prockop, 1962). La Metisergida, un antagonista no selectivo de la serotonina se ha utilizado con éxito en el control del síndrome serotoninérgico. Incluso el Propranol, el cual tiene un efecto antagonista del receptor 5-HT1A se ha mostrado eficaz (Guze & Baxter, 1986).

Por incremento de los niveles sinápticos de noradrenalina:

Temblores, inquietud, taquicardia, diaforesis, disfunción eyaculatoria. El efecto presor de la noradrenalina puede incrementarse tras la administración de ADT (especialmente aminas secundarias) o Venlafaxina o de inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina como Reboxetina.

Por agonismo sobre el complejo GABA:

Efectos depresores del SNC. El alcohol puede potenciar el efecto depresor de las benzodiacepinas, barbitúricos y narcóticos.

Las interacciones medicamentosas se presentan cuando un fármaco altera la respuesta del paciente a otro fármaco. Es clínicamente significativa cuando incrementa o disminuye la eficacia, o cuando incrementa o disminuye la toxicidad de uno o más de los fármacos involucrados. La presentación de interacciones es variable según los estudios realizados y los fármacos evaluados, con un rango amplio que va del 2% al 70% (Belknap & Nelson, 1993). Las interacciones que dependen de las características farmacocinéticas de los fármacos fueron analizadas en sus respectivas fases. Las interacciones farmacodinámicas son mediadas por receptores o debidas a respuestas fisiológicas.

4. Índice terapéutico:

Matemáticamente se ha definido como la diferencia entre la exposición efectiva mínima y la máxima exposición tolerable a un fármaco. Un medicamento de índice terapéutico estrecho es aquél en el que pequeños cambios en las concentraciones sistémicas llevan a marcados cambios en las respuestas farmacodinámicas. La FDA acepta que un medicamento posee un índice terapéutico estrecho cuando la diferencia entre la dosis letal media (DL50) y la dosis efectiva media (DE50) es menor de dos y cuando el uso seguro y efectivo de un fármaco requiere una cuidadosa titulación y monitoreo. Medicamentos como el Litio, Carbamazepina, Clonidina, Fenitoína y Ácido Valproico, de amplio uso en psiquiatría, son considerados como fármacos de índice terapéutico estrecho (Levy, 1988).


Principio de página

DESARROLLO Y APROBACIÓN COMERCIAL DE LOS PSICOFÁRMACOS



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Después de los múltiples casos de focomelia por ingesta de la Talidomida en las primeras semanas de embarazo a comienzos de la década de los 60s, se crearon enmiendas que exigen la suficiente investigación farmacológica y toxicológica en animales antes que un compuesto pueda ser probado en el ser humano. Los datos de estos estudios deben ser sometidos a la FDA (Food and Drug Administration) para su aprobación en EUA.

Los costos para el desarrollo de nuevos psicofármacos se han incrementado en los últimos años, merced a la gran cantidad de requerimientos exigidos por las autoridades que regulan la investigación y comercialización de estos medicamentos, principalmente en EUA y Europa. En los EUA, por ejemplo, el costo para el desarrollo de un psicofármaco pasó de $121 millones de dólares entre 1963 y 1975 a $279 millones de dólares entre 1970 y 1982. Esto está comenzando a ser un factor que disminuye los incentivos en investigación de nuevas moléculas, al punto que en el caso de los psicofármacos el número de moléculas sometidas a aprobación por la FDA tuvo un ligero descenso en los últimos 10 años (1980 a 1990) con respecto a décadas anteriores. Más si se tiene en cuenta que el tiempo empleado hasta su comercialización (si resultara ser eficaz) se ha incrementado en forma sustancial también (de 8 años a 14 años según los períodos de tiempo ya mencionados ; un incremento de 3.7 meses por año). A esto suma la incertidumbre sobre el perfil de eficacia y seguridad de las diferentes moléculas sometidas a evaluación. Sólo una de cada cinco moléculas sometidas a evaluación en los EUA alcanzará la aprobación definitiva para su comercialización. En el caso de los psicofármacos sólo una de cada cincuenta será aprobada (DiMasi et al., 1994).

En el caso de los psicofármacos el panorama es poco halagador, en especial si se comparan los costos y tiempo invertido en su desarrollo con los de otros fármacos. El tiempo y los costos invertidos en cada una de las fases documentadas más adelante es superior en forma significativa para los psicofármacos (155.2 meses vs. 146.6 meses). Lo único que garantiza la supervivencia del proceso de investigación y desarrollo de psicofármacos es el enorme mercado mundial para estos productos, el cual ha pasado de $2 mil millones de dólares en 1986 a $4.4 mil millones de dólares en 1991, lo que significa un crecimiento a una tasa anual del 17% [42% en el caso de los antidepresivos] (DiMasi & Lasagna, 1995).

El proceso de aprobación de un nuevo fármaco en los EUA por la FDA consta de varias fases. La evaluación en cada fase puede culminar antes de que la siguiente comience o sobreponerse a ella:

1. Ensayos preclínicos:

Estudios in vitro y ensayos en animales de compuestos que se han identificado como potencialmente efectivos. Tiene una duración = 1 a 3 años. A pesar de lo mencionado, que el desarrollo y aprobación de psicotrópicos toma más tiempo que el de otras moléculas en investigación, en esta fase los estudios con psicotrópicos se adelantan en una forma más acelerada en la FDA (29.5 meses vs. 36.9 meses, respectivamente) (DiMasi & Lasagna, 1995).

2. Ensayos clínicos:

Estudios en seres humanos una vez se han cumplido algunos requisitos de los estudios preclínicos. Duración = 2 a 10 años (promedio = 66.8 meses). En el caso de los psicotrópicos el tiempo promedio de duración de los ensayos clínicos es de 94.1 meses. Consta de varias fases:

Fase 1:

Ensayo en voluntarios normales para determinar la seguridad inicial, efectos biológicos, metabolismo y cinética.

Fase 2:

Ensayos en pacientes seleccionados para determinar eficacia terapéutica, intervalo de dosificación, cinética y metabolismo.

Fase 3:

Ensayos en un gran número de pacientes seleccionados para determinar seguridad y eficacia.

3. Revisión del NDA (New Drug Application):

Formulario para la aprobación de una sustancia, con una duración = 2 meses a 7 años (promedio = 2.6 años), aunque aumentando su duración en 1 mes cada 3.3 años. El tiempo total invertido para la aprobación en los EUA en el caso de los psicofármacos va desde 6.4 meses para Clomipramina (teniendo en cuenta que sólo vino a ser aprobada sólo 20 años después a su lanzamiento en Europa y se le clasificó como fármaco de alta prioridad) hasta 135.8 meses para el Pimozide (aprobado sólo en 1984) (DiMasi & Lasagna, 1995). Durante este tiempo, los medicamentos deben seguir siendo administrados con el fin de mantener los registros de investigación y poder detectar efectos adversos adicionales. El suministro se suspende al cabo de los dos años de ser aprobado el NDA o cuando la investigación es descontinuada (Robinson & Prien, 1995).

4. Vigilancia posterior a la puesta en venta (Fase 4):

Lanzamiento y confirmación de la eficacia, en pacientes a los que se le administra el fármaco como terapia, para detectar reacciones adversas, formas de utilización del fármaco y descubrir indicaciones adicionales. El número de pacientes que han sido expuestos a un nuevo medicamento durante un programa de ensayo clínico (fases 1 a 3) son relativamente pocos, unos cientos. La mayoría de estos pacientes han sido expuestos al agente por menos de 3 meses y han sido evaluados exhaustivamente con el fin de garantizar un adecuado estado físico y prevenir en lo posible el mayor número de interacciones. Estos hechos reducen la posibilidad de detectar efectos adversos raros, los cuales sólo llegan a ser aparentes cuando el fármaco es comercializado.

La superación de tales etapas no asegura nada con respecto a la eficacia o perfil de seguridad de un fármaco, ya que los estudios en animales no siempre pueden generalizarse a humanos, los datos in vitro no necesariamente replican los resultados obtenidos en condiciones in vivo, los reportes de casos aislados pueden contener errores y los estudios en condiciones agudas no son relevantes para situaciones crónicas (Grebb, 1995).

Un aspecto adicional a tener en cuenta es la puesta en venta de genéricos que no garantizan el perfil de eficacia y tolerancia descrito para el producto original (equivalencia terapéutica). En nuestro país ningún laboratorio productor de genéricos lleva a cabo estudios de disolución in vitro y biodisponibilidad en vivo que garanticen la bioequivalencia de su producto con el de marca. La presencia del miligramaje indicado no garantiza la adecuada farmacocinética del producto, pues influyen factores tales como la compresión de las partículas, el vehículo asociado y la presentación. La FDA admite que la biodisponibilidad de un fármaco (ABC) puede variar seguramente en un 20% (80% a 120%) por lo menos en el 80% de los individuos (regla 80% / 80%), pero esto no garantiza la eficacia y tolerancia del producto pues no existen estudios al respecto (especialistas en epilepsia aceptan tan sólo un rango de +/-10% y el USP-DI habla de un rango entre 93% y 107%). Algunos genéricos pueden presentar AUC similares a los productos originales, por lo que la medición de la Cmáx y el t.máx serían más adecuados en términos de bioequivalencia. El rango de biodisponibilidad entre anticonvulsivantes genéricos y los medicamentos con nombre comercial varía entre 74% y 142% (Nuwer et al., 1990). La sustitución de un anticonvulsivante de marca con un genérico puede significar la adición de costos debido a un mayor número de visitas al médico tratante (con el fin de ajustar las nuevas dosis) y nuevas determinaciones de niveles sanguíneos (American Academy of Neurology). Existen reportes de irrupción de nuevas crisis convulsivas e incremento de la frecuencia de las mismas o toxicidad tras sustitución por un genérico (Sachdeo & Belendiuk, 1987 ; MacDonald, 1987).

EFECTO PLACEBO E INVESTIGACIÓN CON PLACEBOS

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La introducción del placebo en la investigación clínica constituyó un paso fundamental en el desarrollo del método experimental en medicina. Sin embargo, su utilización plantea serios problemas éticos. La palabra placebo viene del latín placere (complacer). Incorporada inicialmente en la liturgia católica, la palabra pasó luego a un contexto profano donde se utilizaba para describir la forma de actuar de cortesanos, aduladores y personas complacientes. En 1785 aparece su primera definición en el Motherby's New Medical Dictionary. Se le describía como método o medicina banal. En 1811 el Hooper's Medical Dictionary lo relaciona con toda medicación prescrita más para complacer al enfermo que para serle útil. En 1950, Berg, A.D. disocia los conceptos placebo y efecto placebo para describir el efecto que posee toda intervención terapéutica per se, más allá del efecto esperado y que se define como el cambio que se induce en la enfermedad de un paciente atribuible al carácter simbólico de la intervención terapéutica (de Abajo & Gracia, 1997). Sin embargo, aún hoy en día la palabra placebo generalmente se acompaña de una connotación negativa, pues es considerado propio de terapeutas deshonestos. Debe asumirse entonces que el efecto placebo es a menudo inevitable y hace parte integral del tratamiento ; las interacciones entre un terapeuta y su paciente pueden tener un profundo efecto en las percepciones de éste y las consecuencias de su respuesta al tratamiento. Se evidencia pues, la necesidad de conocer mejor las influencias del placebo y diseñar estudios controlados que sean relevantes al mundo real del tratamiento clínico (Weiner & Weiner, 1996).

El placebo por mecanismos no muy bien conocidos puede ocasionar respuestas de tipo terapéutico o efectos adversos. La respuesta o efecto placebo está constituida por percepciones subjetivas de los pacientes debido a su administración. Sin embargo existen estudios en los que se determinan parámetros objetivos como la medición de hormonas que se modifican tras la administración del placebo, lo cual podría explicarse por elevaciones de sustancias endógenas tras la estimulación o expectación del evento (recibir un píldora, p.ej.) (Weiner & Weiner, 1996). De todos modos, la respuesta al placebo es de corta duración (pocas semanas), como se demuestra en pacientes con patologías crónicas, donde se presenta una reaparición de la sintomatología al cabo de poco tiempo (Rabkin et al., 1990).

La relación médico-paciente puede ser de gran trascendencia no sólo para lograr la adherencia del paciente al tratamiento, sino para la consecución de mayores resultados (efecto placebo). La prescripción entusiasta del médico puede favorecer una mayor respuesta terapéutica. Las variaciones genéticas y fisiológicas pueden influir también en una mayor respuesta al placebo. Las mujeres y los pacientes de raza negra son más influenciables. Aspectos culturales, sociales y geográficos son igualmente determinantes, así como percepciones influenciadas por experiencias previas relevantes que llevan a una anticipación del efecto esperado (respuesta condicionada). Estudios controlados demuestran que dos cápsulas de placebo pueden ser más efectivas que una sola y que el color del medicamento también puede favorecer o desfavorecer la respuesta (Weiner & Weiner, 1996). En niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor, se encuentra que un mayor porcentaje de ellos responden al placebo en comparación con los adultos, con tasas casi similares entre los que recibieron placebo y los que recibieron ADT (Puig-Antich et al., 1987 ; Geller et al., 1992).

Las reacciones adversas debidas al placebo (efecto nocebo) se presentan no sólo durante estudios farmacológicos, sino incluso en evaluaciones transversales de sujetos sanos que no consumen fármaco alguno en ese momento, como lo demuestran dos estudios realizados en estudiantes de la Universidad de Filadelfia en 1968 (donde sólo un 16% no había experimentado síntomas propios de efectos secundarios a medicamentos en las últimas 72 horas) (Reidenberg & Lowenthal, 1968) y en una universidad de Alemania en 1996 (donde sólo un 11% no presentaba sintomatología alguna). La presentación de síntomas era más común en sujetos con rasgos de personalidad específicos, mayor nerviosismo y mayor neuroticismo (Meyer et al., 1996). Los síntomas más frecuentes fueron : fatiga, incapacidad para concentrarse e irritabilidad, en el caso del primer estudio, y fatiga, congestión nasal y cefalea en el otro. Estos hallazgos sugieren la necesidad de caracterizar más estrechamente a los sujetos que hacen parte de investigaciones clínicas en fase I.

El placebo se utiliza en varias situaciones:

1) durante el período previo a la administración de fármacos ("período de lavado"), usualmente de 2 semanas.

2) como un control al medicamento en estudio (estudios comparativos doble-ciego).

3) después del tratamiento, en pruebas A-B-A (también llamadas N1 o estudios de caso) para determinar si la respuesta encontrada en un paciente particular es por el fármaco activo o por efecto de la evolución propia de la enfermedad (Weiner & Weiner, 1996).

Para que un experimento sea válido se requiere llevar a cabo un proceso de control o validez interna de la situación experimental que nos permita asegurar que el efecto sobre las variables dependientes es consecuencia de la manipulación de las variables independientes. Para ello se debe controlar la influencia de otras variables ajenas al experimento (que no sean de interés para el mismo). La validez interna se alcanza mediante la utilización de varios grupos de comparación (mínimo dos, uno experimental y otro de control) y la equivalencia de los grupos en todo, excepto en la manipulación de las variables independientes. Para lograr la equivalencia de los grupos se utiliza métodos como la asignación aleatoria, el apareamiento o la estratificación aleatorizada (Robinson & Prien, 1995).

Si la validez interna da cuenta de la confiabilidad de los resultados, la validez externa tiene que ver con qué tan generalizables son esos resultados a situaciones no experimentales y a otros sujetos o poblaciones. Depende que la muestra sea lo menos seleccionada posible, que las condiciones del contexto experimental no sean diferentes a la manera como se aplica regularmente el tratamiento, que no se administren tratamientos múltiples, especialmente si hay interacción entre un fármaco y otro, por ejemplo, y que los resultados puedan ser replicados. Desafortunadamente, varios estudios aleatorizados con psicofármacos han probado que la generalización de los resultados es limitada y que existe una gran discrepancia entre los hallazgos de los estudios y la rutina clínica. Licht et al. (1997), encontraron varias dificultades para la generalización de resultados de un estudio controlado aleatorizado con 27 pacientes maníacos quienes recibieron dos combinaciones de psicofármacos diferentes. Al comparar estos pacientes con los que habían sido excluidos encontraron que los pacientes no cooperativos suelen ser excluidos, que las diferencias entre los incluidos y los excluidos se daban en variables que afectan la respuesta, que algunos criterios de exclusión están relacionados con el desarrollo del episodio y que los pacientes refractarios están sobrerrepresentados.

Cuando se opta por la utilización del placebo (activo o inactivo) o de otro psicofármaco a comparar, pueden utilizarse diversos diseños para controlar el sesgo impuesto por la apreciación subjetiva del paciente y la evaluación condicionada del investigador. La utilización del placebo en el grupo control es preferible a la utilización de un psicofármaco estándar, ya que en este caso se presenta una gran dificultad para controlar los factores que no son específicos del tratamiento y la muestra debe ser muy grande para poder evaluar la hipótesis que un tratamiento no difiere del otro. El placebo activo es aquella sustancia con efectos farmacológicos irrelevantes para la entidad tratada, pero que puede reforzar la creencia sobre el poder de la medicación, alcanzándose respuestas mayores que las encontradas con un placebo inactivo. El efecto adverso del placebo activo puede interpretarse como un efecto terapéutico.

Los diseños experimentales que utilizan el placebo o un fármaco estándar para el grupo control pueden dividirse en:

Ciego simple:

Donde los participantes no conocen si están incluidos en el grupo experimental o en el control. El investigador si conoce ambos grupos. Estos estudios son poco confiables toda vez que el investigador, al conocer el tipo de tratamiento administrado al paciente, puede sesgar su evaluación y por lo tanto, los resultados.

Doble ciego:

Donde el investigador y los participantes no conocen a que grupo pertenece el sujeto. Se elimina así el sesgo del observador en el ciego simple y la posibilidad de errores tipo I (falsos positivos, o la alta proporción de respondedores al placebo) y tipo II (falsos negativos, debido a los no respondedores a la sustancia activa). Este tipo de estudios, útiles para establecer la eficacia de un medicamento, son difíciles de realizar ; imponen una carga a los pacientes quienes dan su consentimiento informado y saben que son sujetos de investigación, pero con la incertidumbre propia del estudio. Tales investigaciones son a menudo costosas y requieren una gran población de pacientes y de tiempo.

Una modalidad en este tipo de estudios es el diseño cruzado o "cross-over", en el que los miembros de un grupo (p.ej. los que reciben una sustancia activa) pasan a asumir las funciones del otro grupo control (p.ej. los que reciben placebo) después de un período de experimentación. Este diseño permite reducir el tamaño de la muestra e incrementa el poder estadístico, pero se ve limitado por el "efecto secuencia", aquél efecto proveniente de la primera fase que persiste al iniciar la segunda. Se ha propuesto como el diseño apropiado para estudios de fase I donde se busca determinar los parámetros farmacocinéticos (Robinson & Prien, 1995).

Triple ciego:

Ni el sujeto, ni el observador, ni el que analiza los resultados conocen a que grupo pertenece el sujeto. Es el método que elimina más posibilidades de error, pero también el que más esfuerzo y costos requiere.

En estudios psicofarmacológicos la magnitud de los efectos tienden a ser modestos y la varianza es sustancial, haciendo difícil mostrar un efecto claro del tratamiento. Además, la duración del tratamiento (semanas o meses) y el curso variable y crónico de los trastornos psiquiátricos, imponen la realización preferencial de estudios doble-ciego, controlados con placebo de grupos paralelos. Cuando no sea posible utilizar placebo por razones éticas, un estudio de dosis fijas podría alcanzar una significativa confiabilidad, ya que una diferencia en la eficacia de las diferentes dosis podría interpretarse como respuesta al tratamiento.

Las experiencias de los pacientes, el reporte de síntomas físicos, la mejoría sintomática y los efectos adversos pueden ser influenciados por las expectativas y las actitudes de los pacientes que hagan parte de un estudio clínico. Las expectativas se refieren a los esquemas cognitivos que guían al paciente en la búsqueda y organización de la información. Las expectativas permiten el procesamiento de grandes cantidades de información, pero también pueden conducir a distorsiones del material recopilado. Las expectativas pueden comprometer la precisión con la cual los pacientes perciben y recuerdan datos interpersonales o incluso más objetivos. Incluso, pueden influenciar los pensamientos y el juicio de los investigadores. Las expectativas son el principal mecanismo que subyace al efecto placebo. El paciente puede selectivamente atender y reportar ciertos eventos consistentes con sus expectativas. El consentimiento informado puede ser en algunos casos la causa de tales expectativas, ya que el paciente es conciente de los efectos adversos esperables y podría incluso detectar la presencia del placebo ante la ausencia de los mismos. Además, las expectativas no medidas pueden contribuir al ruido (error de varianza) en el sistema, minimizando el poder para detectar los efectos verdaderos del fármaco (Swartzman & Burkell, 1998). Varios estudios en psiquiatría son ejemplo de la influencia de las expectativas en los resultados. En un estudio doble-ciego con Moclobemida se ha observó que la "afectividad negativa" (referida a veces como "neuroticismo") se asoció a respuestas placebo adversas (Davis et al., 1995).

Los pacientes e incluso los médicos y colaboradores de un trabajo clínico pueden usar los efectos adversos para develar el doble-ciego. Muchos estudios han mostrado como al final del proceso, los pacientes pueden determinar correctamente en que grupo se encontraban (Brownell, 1982). En diseños cruzados ("cross-over"), el impacto de las expectativas es aún más evidente, ya que el paciente puede detectar el cambio de un grupo a otro y responder de acuerdo a sus expectativas, especialmente si los datos a registrar son predominantemente subjetivos. Para evitar este inconveniente, los investigadores deberían evitar informar al paciente de la fecha de cambio de grupo, o incluso podrían informar que en algún momento se podría administrar un placebo sin precisar las características del diseño. Algunos autores han propuesto el modelo placebo-balanceado en el que es posible manipular las expectativas tanto como el agente farmacológico en estudio. Es posible evaluar estas características y usarlas como controles estadísticos, permitiendo caracterizar los subgrupos de pacientes que más se ha beneficiado de los elementos específicos del tratamiento y aquellos que son más dados a experimentar efectos adversos específicos e inespecíficos. Además se sugiere la utilización de escalas que permitan predecir la magnitud de las expectativas de los pacientes en estudio ; tal es el caso de la "Drug Attitude Inventory" diseñada específicamente para estudios con antipsicóticos y que permite predecir la adherencia de los pacientes con esquizofrenia. La "The Beliefs about Medicine Questionarie" puede ser utilizada en un mayor número de estudios. El use de placebos activos, que simulan los efectos adversos de los medicamentos activos, puede ser igualmente, una adecuada estrategia para controlar el efecto de las expectativas (Swartzman & Burkell, 1998). Una revisión de 75 estudios con antidepresivos entre 1958 y 1972, doble-ciego placebo controlados, mostró que los medicamentos fueron superiores al placebo en el 63% de los mismos (43 de 68 estudios), pero cuando se analizaron los estudios realizados con un placebo activo (Atropina), la superioridad se observó en 1 solo estudio de los 7 disponibles (14%). El autor sin embargo advierte que la Atropina puede tener efectos antidepresivos (Thomson, 1982). Estudios previos sugieren que las acciones colinérgicas a nivel central pueden jugar un papel en la depresión y que los anticolinérgicos pueden mejorar esta condición (Janowsky et al., 1972 ; Snyder & Yamamura, 1977).


EVALUACIÓN DE LA EFICACIA DE LOS PSICOFÁRMACOS

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La eficacia se refiere a la capacidad de una medida de servir a un propósito en condiciones controladas. La efectividad es lo mismo que eficacia, sólo que se refiere a las condiciones naturales (estudios naturalísticos de fase IV, por ejemplo, en el caso de los fármacos). La eficiencia hace referencia al máximo rendimiento logrado con el menor número de insumos o recursos disponibles.

Un fármaco (tratamiento) se considera eficaz cuando prolonga la vida de los pacientes o mejora la calidad de la misma. La eficacia no se mide por los efectos bioquímicos o biológicos, sino por la relación entre el beneficio clínico que produce un fármaco (tratamiento) en la población y los riesgo derivados de su uso. La eficacia clínica se documenta con estudios clínicos controlados que comparan una población de pacientes recibiendo el fármaco (grupo experimental) y otros que no lo reciben, reciben un placebo o un tratamiento diferente (grupo control). Se precisa una distribución al azar de los pacientes en los dos grupos de tratamiento previo consentimiento informado. La selección de los pacientes se establece a través de rigurosos criterios de inclusión y exclusión que definen la población del ensayo y su representatividad respecto a la población general. Los criterios de evaluación de la eficacia y la seguridad del fármaco en estudio hacen referencia a instrumentos (escalas) de evaluación o exámenes de laboratorio de indiscutida relevancia clínica y fácil determinación. El tamaño de la muestra se calcula para evitar dos tipos de error : a o falso positivo y b o falso negativo. Se acepta que el azar medido con a, sea el responsable del efecto observado en un 1% (p = 0.01) o 5% (p = 0.05). En otras palabras, la probabilidad de que el fármaco sea el responsable del efecto encontrado sería del 99% o 95%, respectivamente ; un resultado considerado estadísticamente significativo. La potencia del estudio hace referencia al error b, y es adecuada cuando el azar no tenga una probabilidad mayor del 10% a 20% de ocultar un beneficio del tratamiento experimental. La potencia sería entonces del 90% y 80%, respectivamente (Bertele & Garattini, 1997). Existen estrategias para disminuir la magnitud del error a y b. En el primer caso, la aleatorización de la muestra, en la asignación del grupo experimental o control, es eficaz. El poder, por otra parte, puede incrementarse aumentando la muestra o el tamaño del efecto. Aumentar la muestra es algo costoso y dispendioso, mientras la utilización de instrumentos de seguimiento altamente confiables o un mayor número de aplicaciones de estos, reduce las medidas de error y los costos (Leon et al., 1995).

La evaluación del impacto epidemiológico de la administración de psicofármacos se lleva a cabo mediante parámetros extractados de la epidemiología y de técnicas de análisis de la estadística. Estos conceptos pretenden ser sólo ilustrativos. Una mayor profundización del tema exige la consulta de textos especializados.

El riesgo se define como la probabilidad que los miembros de un grupo específico desarrollen un trastorno en particular durante un período determinado, y es calculado en forma de razón (1:100; 1:1000; 1:10.000 o 1:100.000). La expresión del cálculo del riesgo es la incidencia, proporción de casos nuevos de un trastorno específico en un grupo delimitado durante un período determinado. Para entidades de carácter crónico se utiliza el concepto de prevalencia, proporción de casos nuevos y viejos de cierto trastorno en un grupo delimitado y en un lapso de tiempo determinado. El factor de riesgo es el atributo evitable de un subgrupo de la población, que debido a ese factor presenta una mayor incidencia de un trastorno determinado en comparación con otros subgrupos. La identificación de factores de riesgo es fundamental para efectuar la llamada prevención primaria (la que se realiza antes de la aparición del trastorno) (Guerrero et al., 1981).

El riesgo relativo (RR) hace referencia a la razón existente entre el riesgo de los tratados / riesgo de los controles, o a la razón entre la incidencia de episodios en los tratados (et) y la incidencia de episodios en los controles (ec) [RR = et / ec] (Bertele & Garattini, 1997). En el caso de un tratamiento con un antidepresivo que reduzca del 15% al 5% el número de episodios suicidas durante un episodio depresivo mayor, se vería que el RR = (5/100) / (15/100) = 0.05 / 0.15 = 0.33. Esto significa que el riesgo de los pacientes tratados es del 33% con respecto al grupo control.

La reducción del riesgo relativo (RRR) se calcula mediante la diferencia entre la incidencia de episodios en los controles y la incidencia de episodios en los tratados en proporción a la incidencia de episodios entre los controles [RRR = (ec - et) / ec] (Bertele & Garattini, 1997). Para el ejemplo anterior, RRR = (0.15 - 0.05) / 0.15 = 0.10 / 0.15 = 0.66. La reducción del riesgo sería entonces del 66%.

La reducción del riesgo relativo absoluto (RRA) se obtiene de la diferencia entre la incidencia de episodios en los controles y la incidencia de episodios en los tratados [RRA = ec - et] (Bertele & Garattini, 1997). En el ejemplo, RRA = 0.15 - 0.05 = 0.10 (10%). Esto significa que de cada cien pacientes tratados, tendremos 10 episodios menos que en relación a los del grupo control. El número de pacientes que se deben tratar para evitar un episodio es el recíproco del RRA (1 / RRA). En el ejemplo : 1 / 0.10 = 10.

Los intervalos de confianza (IC) definen el rango en el cual el valor de la reducción del riesgo puede encontrarse en por lo menso un 95% de los casos si el ensayo fuese repetido varias veces. La determinación de riesgo, relativo o absoluto, guarda correlación con los intervalos de confianza. Los intervalos de confianza son estimados según la fórmula:

IC95% = +/- 1,96 {raíz cuadrada de [ec (1 - ec) / nc + et (1 - et) / nt]}

donde nc y nt son el número de pacientes (aleatorizados) del grupo control y del grupo de tratamiento experimental. El 1,96 corresponde a las 2 desviaciones estándar (DE) que definen el área en la campana de Gauss que contiene el 95% de las probabilidades (Bertele & Garattini, 1997). Si el intervalo de confianza fuese determinado para un 99% (DE > 2.5), el valor sería de 2,576. Si asumimos el ejemplo mencionado y se tienen 150 pacientes en cada grupo:

IC95% = +/- 1,96 {raíz cuadrada de [0.15 (1 - 0.15) / 150 + 0.05 (1 - 0.05) / 150]}

= +/- 0.067 o +/- 6.7%

Esto quiere decir que si se repitiese cien veces el ensayo clínico, en al menos un 95% se observaría un valor para RRA del 10% +/- 6.7 (entre 4.3% y 16.7%). Para disminuir el intervalo de confianza sería necesario aumentar el número de pacientes en cada grupo.


ADHERENCIA AL TRATAMIENTO

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La adherencia al tratamiento es definida como la extensión a la cual el paciente lleva a cabo el régimen de prescripción. La adherencia al tratamiento ("compliance") es fundamental para la adecuada evolución del tratamiento, para la prevención de efectos adversos por incremento, disminución o suspensión de la dosificación y para evitar las interacciones medicamentosas que puedan sobrevenir de la suspensión o adición de otro fármaco, contemplado o no por el prescriptor.

Existen varias razones por las que un paciente no se adhiere al tratamiento (Fawcett, 1995). Entre ellas se incluyen : 1) rechazo del paciente a tomar la medicación por la culpa que le produce el saberse enfermo de un trastorno psiquiátrico, 2) carencia de comentarios esperanzadores en torno al efecto terapéutico esperable con la medicación, 3) seguimiento insuficiente, pérdida de continuidad en el cuidado del paciente, 4) régimen de tratamiento complejo, 5) costos elevados de atención y medicación, 6) presencia de enfermedades crónicas, 7) síntomas comórbidos como ataques de pánico, ansiedad severa, abuso de drogas o alcohol, 8) percepción de los efectos terapéuticos en forma inapropiada (pensar que los medicamentos prescritos pueden ser susceptibles de abuso o dependencia, 9) no hacer énfasis en la importancia de la toma consistente de la medicación, 10) carencia de una relación empática entre el médico y el paciente, 11) medicaciones que deben fraccionarse en varias tomas al día, 12) efectos adversos intolerables.

Varias estrategias se han diseñado para mejorar la adherencia del paciente al tratamiento (Lin et al., 1995 ; Kaplan, 1997): 1) educar a los pacientes acerca de la naturaleza de los trastornos psiquiátricos, instruir sobre los mecanismos de acción de los psicofármacos y sobre el tiempo necesario para lograr la recuperación del episodio actual y para mantener el efecto profiláctico sin mayores riesgos de recurrencia, 2) hacer énfasis en la toma puntual y constante de la medicación, 3) discutir con el paciente tratamientos alternos, 4) darle relevancia a la creación de una relación empática con el paciente, 5) advertir sobre el tiempo indispensable para la aparición de los efectos terapéuticos, 6) insistir en el mantenimiento de la ingesta de la medicación a pesar de la recuperación de los síntomas, 7) crear un clima de confianza para que el paciente se sienta autorizado a consultar cualquier duda con su médico.


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PSICOFÁRMACOS EN CONDICIONES ESPECIALES



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PSICOFÁRMACOS EN EMBARAZO Y LACTANCIA

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La decisión de administrar psicofármacos en embarazo depende de la relación riesgo-beneficio que se obtenga según la magnitud del trastorno, los riesgos de la suspensión del tratamiento que se venía administrando previamente y el tipo de fármaco a ser utilizado. En caso de tomarse la decisión de utilizar el medicamento, éste debe ser administrado en dosis mayores a las usuales en el segundo y especialmente en el tercer trimestre del embarazo, debido a los cambios fisiológicos que operan en estos períodos : incremento del metabolismo hepático, mayor dilución plasmática y menor unión a proteínas (Altshuler & Hendrick, 1996).

La teratogénesis se asocia con la exposición fetal a los medicamentos durante las primeras 12 semanas de gestación, cuando la formación de los órganos ocurre. La incidencia de malformaciones congénitas en los EUA es de 2 a 2.5%, lo cual puede servir como un patrón de referencia para asegurar si un medicamento induce o no malformaciones (Nelson & Holmes, 1989). Los síndromes perinatales se refieren a un amplio rango de síntomas físicos y comportamentales evidentes al poco tiempo del nacimiento por la administración de medicamentos durante el período preparto y suelen ser de corta duración (Altshuler et al., 1996). La teratogenicidad comportamental se refiere al potencial de algunos medicamentos de inducir anormalidades comportamentales a largo plazo en niños expuestos in útero (Vorhees et al., 1979). La FDA publica cada año, basándose en un sistema de categorías, la clasificación de los diferentes fármacos en cuanto a su seguridad de uso en el embarazo (Stowe & Nemeroff, 1995):

1) Categoría A: estudios controlados en humanos no muestran riesgo para el feto.

2) Categoría B: hallazgos en animales muestran algún riesgo pero estudios en humanos no; o si no hay estudios en humanos adecuados, los estudios en animales son negativos.

3) Categoría C: hallazgos en animales positivos para riesgo fetal sin adecuados estudios en humanos. Sin embargo, los beneficios potenciales pueden justificar el riesgo potencial.

4) Categoría D: evidencia positiva de riesgo para el feto pero no existe una terapia alternativa segura. Los beneficios potenciales pueden justificar el riesgo.

5) Categoría X: contraindicado en embarazo. Existen terapias alternativas más seguras.

1. Antipsicóticos:

La exposición durante el primer trimestre de embarazo a fenotiazinas de baja potencia (con cadenas alifáticas de 3 carbones como la Clorpromazina) se asocia a un mayor número de malformaciones no identificadas consistentemente (incidencia de 2.4% vs. 2% de la población general). El uso del Haloperidol en la hiperemésis gravídica no se asoció a ningún incremento en el riesgo de malformaciones (Altshuler et al., 1996). Los síndromes perinatales en infantes de madres que toman antipsicóticos en el período perinatal se caracterizan por inquietud motora, temblor, hipertonicidad, movimientos anormales y dificultad para la succión, y pueden durar hasta 10 meses desapareciendo en su totalidad finalmente. No se ha evidenciado alteraciones comportamentales o en el I.Q. en niños cuyas madres recibieron neurolépticos durante el embarazo (Altshuler et al., 1996).

2. Estabilizadores del ánimo:

A finales de los 60s varios reportes indicaron que los niños expuestos durante el primer trimestre del embarazo al Litio tenían un mayor riesgo de presentar anomalías cardiovasculares (5 veces más) y específicamente la anomalía de Ebstein (0.7%, 140 a 400 veces más) que la población general (Schou et al., 1973). Recientes estudios epidemiológicos confirman la asociación aunque en una menor proporción (0.1%, 10 a 20 veces más que la población general) (Jacobson et al., 1992 ; Cohen et al., 1994). El síndrome del bebé flácido ha sido descrito tras la administración de Litio durante el período de parto, caracterizado por cianosis, hipotonicidad y letargia, pero las alteraciones en el desarrollo y en el comportamiento no han sido demostradas (Schou, 1976).

Los anticonvulsivantes conducen a mayores tasas de malformaciones que en la población general. La exposición a Carbamazepina durante el primer trimestre se ha asociado a espina bífida (0.5% a 1% vs. 0.03% en la población general) (Rosa, 1991). La exposición a Ácido Valproico igualmente se ha asociado al mismo trastorno (1% a 5%) (Jeavons, 1982 ; Omtzigt et al., 1992). Dichas tasas son dosis dependientes y por ello se ha sugerido que de ser indispensable el uso de éstos fármacos en embarazo, el riesgo puede ser disminuido con la administración de dosis bajas (Omtzigt et al., 1992). Otros autores sostienen que la disminución de los niveles de ácido fólico dan cuenta en buena medida de la aparición de espina bífida (Dansky et al., 1992; Wegner & Nau, 1992), aunque ningún estudio ha demostrado que la administración de folato disminuye tal riesgo (MRC Vitamin Study Research Group, 1991). También se han descrito malformaciones menores como orejas rotadas, puente nasal deprimido, elongación del labio inferior e hipoplasia de las uñas (Gaily & Granstrom, 1992). No se han demostrado efectos adversos con la Carbamazepina en el desarrollo neurocomportamental (medido por el I.Q.) en niños expuestos a la Carbamazepina o Fenitoína durante el embarazo (Scolnik et al., 1994).

3. Benzodiacepinas:

El riesgo de paladar hendido para los neonatos expuestos a BZD durante el primer trimestre de embarazo es de 2.4 veces más que para la población general (Aarskog, 1975). Con Alprazolam el riesgo puede ser de hasta 12 veces más (0.7% vs. 0.06% para la población general) (St. Clair & Schirmer, 1992). En animales el Clonazepam parece exhibir el menor potencial teratogénico que la Carbamazepina, Fenobarbital, Primidona o Etosuximida ; en humanos (a dosis de 0.5 a 3 mg./día) no se apreciaron malformaciones o efectos en el neonato (Altshuler et al., 1996). La exposición a BZD durante el momento del parto puede conducir a hipotonía, disminución de la succión, disregulación de la temperatura corporal y bajo puntaje en el Apgar (Whitelaw et al., 1981).

4. Antidepresivos:

Teniendo en cuenta que casi un 10% de mujeres embarazadas presenta un episodio de depresión mayor o menor, la utilización de antidepresivos en este grupo de pacientes se hace indispensable, ya sea como mantenimiento o ante la aparición de un episodio durante el embarazo. En cuanto a la elección de antidepresivos en el embarazo, la FDA (Food & Drug Administration) recomienda la utilización en primera instancia de fármacos ubicados en la categoría B (Maprotilina, Fluoxetina, Sertralina), o en su defecto fármacos de la categoría C (Desipramina, Doxepina), dejando como último recurso los ubicados en categoría D (Amitriptilina, Imipramina, Nortriptilina). En términos generales ningún antidepresivo está contraindicado en embarazo ; sus efectos teratogénicos y neurotóxicos son prácticamente inexistentes (Stowe & Nemeroff, 1995). La administración prenatal de ADT es relativamente segura, sin embargo, deben tenerse en cuenta los reportes de anormalidades en los grupos expuestos a Imipramina que llevan a algunos autores a alertar sobre su posible teratogenicidad (Kuenssberg & Knox, 1972 ; Banister et al , 1972 ; Idanpaan-Heikkila & Saxen, 1973). Se han descrito también síndromes de abstinencia con los ADT en neonatos de madres que los recibieron durante el período del parto, y consistentes en irritabilidad, inquietud y convulsiones (Eggermont, 1973; Webster, 1973; Cowe et al., 1982). La exposición a Fluoxetina durante el embarazo parece ser absolutamente segura, pues no se ha reportado hasta la fecha ninguna malformación por causa de su administración. Un estudio realizado por Pastuszak y colaboradores con 128 mujeres embarazadas utilizando una dosis diaria promedio de 25.8 mg./día (0.19 mg/kg./día [+/- 0.1 mg/kg.) y durante el primer trimestre del embarazo, no mostró efecto alguno en la incidencia de malformaciones comparado con el grupo placebo, ni de trastornos relacionados con el parto (Pastuszak et al., 1993). No se ha demostrado toxicidad comportamental alguna con los antidepresivos, aunque una desensibilización de los receptores adrenérgicos, una hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos y un "down-regulation" de receptores serotoninérgicos han sido descritos en estudios animales tras la exposición fetal a ADT (Jason et al., 1981) y anormalidades en la densidad y sensibilidad de los receptores serotoninérgicos en animales tras la exposición a Fluoxetina (Cabrera & Battaglia, 1994) no corroborados en humanos.

Con respecto a la administración de antidepresivos durante la lactancia, Wisner et al. llevaron a cabo una revisión al respecto, en la que concluyen: 1) Amitriptilina, Nortriptilina, Desipramina, Clomipramina, Dotiepina y Sertralina son recomendables en el tratamiento de mujeres lactantes, ya que los niveles séricos detectados en los infantes con estos compuestos son bajos o no detectables y no existe evidencia de acumulación. 2) Los infantes mayores de 10 semanas de edad presentan un bajo riesgo para presentar efectos adversos debido a los ADT. 3) Han sido descritos efectos adversos con Doxepina (depresión respiratoria) y Fluoxetina (cólicos). 4) Aunque un estudio de seguimiento a 9-36 meses apunta al desarrollo normal de los infantes alimentados por madres que toman antidepresivos, otros estudios se desarrollan en períodos de seguimiento muy cortos, lo que no permite sacar conclusiones definitivas sobre el efecto de tales medicamentos en el desarrollo de los infantes. 5) La decisión de alimentar o no al bebé por parte de una madre que ingiere antidepresivos depende de varios factores (riesgo-beneficio), sin poderse ofrecer absolutas recomendaciones (Wisner et al., 1996).

PSICOFÁRMACOS Y GÉNERO

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Se ha sugerido que la mujer secreta menos ácido gástrico que el hombre, lo cual puede explicar las diferencias de sexo en la absorción. Una disminución en la secreción ácida podría disminuir la absorción de ácidos débiles e incrementar la absorción de bases débiles (psicotrópicos, p.ej.), ya que un medio menos ácido permite una mayor proporción de bases en formas no ionizadas y por ende con mayor capacidad de atravesar la bicapa lipídica de las células intestinales (mayor absorción). Lo contrario se daría para los ácidos débiles. Adicionalmente, algunos estudios, no replicados, sugieren que altos niveles de progesterona (embarazo, fase luteal) podrían retardar el vaciamiento gástrico y disminuir la cantidad de fármaco absorbido (Yonkers et al., 1992).

La proporción de masa corporal y tejido adiposo puede afectar la distribución del fármaco. Las mujeres, en general, tienen una proporción de masa corporal vs. tejido adiposo más baja. Aquellos fármacos muy liposolubles (psicotrópicos en general) pueden exhibir un mayor volumen de distribución en las mujeres, a una mayor vida media y a mayores niveles plasmáticos. Esta situación hipotética, sin embargo, no ha sido adecuadamente estudiada (Yonkers et al., 1992).

Aunque no existen estudios que lo demuestren, el incremento en la retención de líquidos que se presenta durante la fase terminal del ciclo menstrual puede conducir a una dilución de los fármacos llevando a una disminución de los niveles plasmáticos. Por otro lado, la actividad de la monoaminoxidasa puede disminuirse por acción estrogénica e incrementarse por la progesterona (Klaiber et al., 1979), lo que podría explicar la aparición de síndromes depresivos en la fase terminal del ciclo menstrual, y demandaría, por otro lado, el ajuste en la dosificación de antidepresivos, más aún si su mecanismo de acción involucra la inhibición de la enzima. Pero la administración de hormonas ováricas exógenas también puede afectar el metabolismo de los medicamentos. Ellinwood et al., por ejemplo, encontraron que aquellas mujeres que toman anticonceptivos orales y una dosis estándar de Diazepam pueden tener niveles plasmáticos elevados de éste último durante el período de suspensión de los anticonceptivos (Ellinwood et al., 1983).

1. Antipsicóticos:

Varios investigadores han encontrado niveles de respuesta a los antipsicóticos más elevados en mujeres que en hombres posiblemente por un mayor aclaramiento hepático de los hombres y, quizá, por el efecto antidopaminérgico de los estrógenos ; ellas requieren por lo tanto una menor dosificación. Todo esto se ha reportado controlando variables como edad y peso. Desafortunadamente no se han medido niveles plasmáticos que corroboren los hallazgos clínicos. Los estudios han sido llevados a cabo con Flufenazina, Fluspirilene (depot), Tiotixeno, Pimozide y Clorpromazina (Yonkers et al., 1992). Esto explicaría además las diferencias encontradas en los efectos adversos de los antipsicóticos. La discinesia tardía es mucho mayor en mujeres postmenopaúsicas (quienes tendrían una supersensibilidad de receptores D2 mucho mayor) que en mujeres jóvenes o en hombres (Chouinard et al., 1980).

2. Litio:

En algunos reportes de caso se han encontrado niveles plasmáticos de Litio más elevados en la fase postmenstrual que en la premenstrual, pero un estudio de 14 mujeres sin trastorno bipolar no mostró tales diferencias entre la fase folicular y la luteal en conjunto, aunque varias de ellas mostraron algún grado de diferencia fásica (Chamberlain et al., 1990). Esto abre la posibilidad de recomendar niveles plasmáticos de Litio en las distintas fases del ciclo menstrual para correlacionarlos con la clínica y así poder establecer dosis adecuadas que permitan una mejor respuesta y un menor número de efectos adversos como el hipotiroidismo (más común en mujeres) (Hurwitz, 1969 ; Parry, 1989).

3. Benzodiacepinas:

El Diazepam, el cual es metabolizado por oxidación a nivel hepático tiene una mayor tasa de aclaramiento en mujeres jóvenes que en hombres o mujeres mayores de 62 años de edad (MacLeod et al., 1979 ; Greenblatt et al., 1980a). Los anticonceptivos orales disminuyen la absorción (Ellinwood et al., 1983) y el aclaramiento de las BZD, particularmente de aquellas que son glucuronizadas como el Temazepam y Oxazepam (Greenblatt et al., 1980 b; Smith et al., 1983).

4. Antidepresivos:

Davidson & Pelton evaluaron la eficacia de los ADT y los IMAOs en tres tipos de depresión atípica. Las mujeres deprimidas con ataques de pánico tuvieron una respuesta más favorable a los IMAOs que a los ADT, mientras los hombres respondieron mejor a los ADT. Para Raskin las mujeres con menos de 40 años de edad responden menos a la Imipramina que los hombres o las mujeres de mayor edad (Yonkers et al., 1992). Estas diferencias de sexo no parecen deberse a diferencias en los niveles plasmáticos de los ADT (Burrows et al., 1974 ; Ziegler & Biggs, 1977). Estudios con otros antidepresivos son muy pocos. Greenblatt y colaboradores, encontraron que el volumen de distribución del Trazodone fue mayor en mujeres y ancianos, aunque la disminución en el aclaramiento fue significativa sólo en hombres de edad (Greenblat et al., 1987).

PSICOFÁRMACOS Y RAZAS (ETNIAS)

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Diferentes grupos de investigación como el de Lin y colaboradores en el Harbor-UCLA Medical Center y sus contrapartes en China, Japón y Europa, han desarrollado varios trabajos de investigación para determinar el efecto de la raza en los principios farmacológicos de los psicofármacos. Debe tenerse en cuenta que además de los estudios farmacológicos, otros aspectos étnicos como las actitudes hacia la medicación, la expresión de la sintomatología, la respuesta familiar y social a la psicopatología, así como las actitudes del médico pueden contribuir a la varianza étnica (Napoliello, 1997):

1. Antipsicóticos:

Una alta frecuencia de efectos secundarios extrapiramidales y una mayor elevación en los niveles de prolactina es evidenciable en asiáticos cuando se comparan con los caucásicos y los afroamericanos. Los chinos muestran concentraciones plasmáticas un 40% a 50% más latas que las de los caucásicos, negros e hispanos a dosis similares.

2. Litio:

Las dosis terapéuticas y las concentraciones plasmáticas de Litio parecen ser más bajas en asiáticos que en caucásicos. Estudios con afroamericanos y afrocaribeños sugieren requerimientos de dosis mucho más bajas que las de los caucásicos. Los negros muestran rangos glóbulos rojos / plasma más elevados, sugiriendo una actividad en el contratransporte Li+ - Na+ en la membrana celular menos eficiente.

3. Benzodiacepinas:

Los americanos asiáticos metabolizan éstos fármacos en forma mucho más lenta que los caucásicos, muestran tasas más lentas de aclaramiento, más altos valores de Cmáx. Y ABC y una mayor vida media de eliminación. Los afroamericanos también parecen ser más sensibles a las BZD (principalmente Adinazolam).

4. Antidepresivos:

Los afroamericanos parecen alcanzar altas concentraciones plasmáticas de ADT como la Amitriptilina y Nortriptilina, en comparación con los americanos caucásicos, incluso utilizando esquemas basados en mg./kg. Los americanos hispanos experimentan mayor eficacia y toxicidad con los ADT a dosis más bajas que los caucásicos no hispanos. Los asiáticos requieren también dosis más bajas pues presentan altos y tempranos picos en las concentraciones plasmáticas y mayores ABC.

PSICOFÁRMACOS Y EDADES

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En el anciano los fenómenos de disolución y absorción de los fármacos se ven alterados por aumento del pH gástrico, disminución del vaciamiento gástrico y disminución del flujo esplénico, que sin embargo son de poca significancia clínica. El aclaramiento hepático en los ancianos se ve significativamente disminuido por disminución del flujo sanguíneo hepático (principalmente las reacciones de fase I), pero en este caso si es evidente un efecto clínico tras la administración de dosis usuales de varios psicofármacos que sufran metabolismo de tipo oxidativo como el Diazepam, ADT, antipsicóticos y anticonvulsivantes. Dosis menores a las recomendadas en adultos jóvenes son recomendadas. Adicionalmente, se puede presentar un fenómeno de acumulación tisular y de mayor distribución por el incremento de tejido graso, principalmente en mujeres, que sin embargo se ve parcialmente compensada por un aumento en los niveles de alfa-glicoproteínas (proteínas sanguíneas que se unen a los fármacos básicos como los psicofármacos). Finalmente, la función renal se deteriora en un 1% por año desde los 20 años de edad y en los ancianos el compromiso sueles ser cercano a un 66%, observándose disminución de la filtración glomerular, disminución del flujo sanguíneo renal, disminución de la secresión tubular, disminución en la acidificación de la orina y disminución del aclaramiento renal en casi un 50%. Así pues, fármacos que se excretan en orina y de bajo índice terapéutico, como el litio, podrían ser acumulados y presentarse síntomas de toxicidad aún a dosis usuales previas (Shargel & Andrew, 1993).

1 comentario:

Anónimo dijo...

Raul: Me parecio muy interesante tu blog. Voy a consultarlo cada vez que pueda. Es bueno saber que enfermeria tiene gente que investiga.Te felicito por el trabajo que realizasaste.