Pontificia Universidad Católica de Chile
Facultad de Medicina
Programa de Medicina Intensiva
Apuntes de Medicina Intensiva
--------------------------------------------------------------------------------
Sepsis y Shock Séptico
Dr. Alberto Dougnac L.
--------------------------------------------------------------------------------
Introducción
Uno de los avances conceptuales más significativos alcanzados en los últimos años en relación a la sepsis y sus complicaciones posteriores, es la introducción del concepto de Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS), definido como aquel cuadro clínico que se caracteriza por presentar al menos dos de los siguientes criterios:
Temperatura >38º C ó < 36º C;
Frecuencia cardíaca > 90 latidos por minuto;
Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto ó PaCO2 < 32 mm Hg;
Recuento de leucocitos > 12.000 por mm3 ó < 4.000 por mm3 ó más de 10% de elementos inmaduros.
Figura 1. Respuesta del huésped.
Conceptualmente éste traduce una participación activa del huésped frente a procesos que coaccionan destrucción celular o ante la invasión por organismos patógenos. Hoy sabemos que el huésped es capaz de montar una respuesta activa, inespecífica frente a injurias de origen infeccioso o no infeccioso, liberando sustancias que actuando en forma local son responsables de mantener la homeostasis, pero en caso de ser sobrepasadas son capaces de inducir una respuesta sistémica desencadenando cuadros de SRIS, sepsis o shock (fig. 1).
Dentro de la patogénesis de la respuesta inflamatoria, Bone identifica tres etapas: La primera se caracteriza por la producción local de mediadores inflamatorios en respuesta a la injuria, los cuales actuando en forma autocrina o paracrina inician la respuesta inflamatoria local. Activan el sistema Monocito- Macrófago, sistema retículo endotelial, cascada de la coagulación y sistema del Complemento, restableciendo la homeostasis y favoreciendo los procesos de reparación tisular. La segunda etapa está marcada por el paso de pequeñas cantidades de mediadores a la circulación, los cuales actuando en forma endocrina, incrementan los fenómenos defensivos locales, estimulan la síntesis de proteínas de fase aguda y factores de crecimiento a la vez que induce la producción y liberación de antagonistas endógenos de la inflamación. La tercera, se caracteriza por una reacción sistémica masiva determinada por el paso de gran cantidad de mediadores inflamatorios a la circulación (citoquinas, prostaglandinas, bradicininas, etc.), determinando una activación sostenida y generalizada de la cascada inflamatoria con pérdida de integridad microcirculatoria y daño de órganos a distancia.
Desde el punto de vista clínico, la etapa I de Bone se caracteriza por fenómenos inflamatorios locales, la etapa II por la presencia de signos clínicos y de laboratorio que ponen de manifiesto la activación sistémica de la cascada inflamatoria (SRIS) y la etapa III por presentar además de los anteriores signos, alteración del funcionamiento de diversos órganos o sistemas. Resulta muy importante insistir que estos fenómenos pueden originarse por noxas de origen infeccioso (bacterias, virus, hongos, etc.), o no infeccioso (trauma, grandes quemados, pancreatitis, etc.).
Entenderemos por Sepsis, a la respuesta sistémica a la infección, o en otras palabras, como aquel Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica que resulta como consecuencia de un proceso infeccioso demostrado.
Activación del sistema Monocito-Macrófago
La endotoxina (LPS) es uno de los estímulos más poderosos y mejor estudiados en la activación del sistema inflamatorio. Es un lipopolisacárido compuesto, formado por un componente antigénico variable (cadena O específica más un oligosacárido) y por una porción mas o menos constante denominada Lípido A. Esta última es una molécula estructuralmente compleja, compuesta por un componente hidrofílico (azúcar) y otro lipofílico (ácido graso). El Lípido A es el responsable de gatillar la respuesta del huésped frente a infecciones por gérmenes Gram (-). Como señaláramos anteriormente, cuando este proceso es activado en forma local, participa en el control de la infección y en la activación de los mecanismos de reparación. Cuando la endotoxina invade el torrente circulatorio, se une a una variada gama de proteínas (albúmina, lipoproteínas, complemento, etc) destacando sin embargo una especial afinidad por una proteína ligante específica (proteína de fase aguda de síntesis hepática) denominada proteína ligante de lipopolisacáridos (LBP). Este complejo LPS-LBP entra en contacto con el monocito a nivel sanguíneo o con el macrófago a nivel tisular, produciendo la activación celular (fig. 2). Esta interacción es mediada por un receptor específico de membrana (CD14) presente en células inmunocompetentes, el cual al ser activado transmite la señal al intracelular a través de una proteína de transmembrana (TLR4 para Gram negativos y TLR2 para Gram positivos) las cuales inducen la activación de mediadores intracelulares (proteína kinasas y NFk b ) que inician los procesos de transcripción génica para TNFa , el cual es sintetizado en forma de pre-proteína, que posteriormente es clivada a nivel citoplasmático para finalmente ser excretada como TNFa maduro.
Figura 2. Activación del sistema Monocito-Macrófago.
Luego de la activación, los fenómenos de transcripción y traslación sufren un fenómeno de up regulation lo que permite que grandes cantidades de TNFa sean secretadas en cuestión de minutos, alcanzando su nivel sérico máximo alrededor de las 2 horas, para desaparecer de la circulación entre las 4 y 6 horas. Con posterioridad a su activación, el monocito-macrófago entra en un período refractario de 12 a 24 horas de duración debido a un fenómeno de down regulation de estos mismos procesos.
En su gran mayoría, los efectos biológicos atribuidos a TNFa son derivados de la acción de la molécula sobre receptores de membrana (TNF-R1 y TNF-R2) presente en casi todas las células de la economía. Ambos receptores existen también en forma soluble en el plasma ejerciendo un antagonismo competitivo concentración dependiente con los receptores de membrana. Otros efectos son atribuibles a la activación de la cascada inflamatoria, amplificando y propagando su efecto.
Entre sus acciones más importantes podemos destacar:
Estimula la síntesis de IL-1, IL-6, IL-8, leucotrienos, tromboxano A2 y prostaglandinas.
Estimula la producción de monocitos e induce su activación
Activa la cascada de la coagulación y sistema del complemento.
Induce la activación del endotelio, promoviendo la aparición de moléculas de adhesión.
Produce alteración del tono vascular y altera su permeabilidad.
Incrementa la producción de PMN por la médula ósea, estimula su marginación y pasaje transendotelial y estimula su degranulación.
Estimula la síntesis a nivel hepático de proteínas de fase aguda.
Estimula el catabolismo proteico y la gluconeogénesis, entre otras.
Luego de la síntesis de TNFa aparece en el plasma otra citoquina pro-inflamatoria, la IL-1, que es liberada por el monocito o macrófago en respuesta al estímulo de TNFa y LPS. Se conocen tres isoformas: IL-1a , IL-1ß e IL-1 receptor antagonista (IL-1RA). Las dos primeras son biológicamente activas, en tanto que IL-1RA, si bien carece de actividad biológica por sí misma, al inhibir la actividad de las otras IL-1 bloqueando la unión con sus receptores, se la clasifica dentro del grupo de citoquinas antiinflamatorias.
IL-1a e IL-1ß se sintetizan a partir de genes distintos y tienen secuencias de aminoácidos diferentes, sin embargo están estructuralmente relacionadas, actúan sobre receptores de superficie comunes y comparten su actividad biológica. La mayor parte de IL-1a permanece en el citosol en forma de precursor o es transportada a la superficie celular en donde ejerce una acción de tipo paracrina. IL-1ß en cambio es liberada activamente a la circulación (vida media de 6 a 8 minutos) en donde ejerce su acción sobre dos tipos de receptores de membrana. Los receptores tipo I se encuentran presentes en la mayoría de las células y aparentemente serían los más importantes en traducir la acción de IL-1. Los tipo II, se encuentran en neutrófilos, monocitos, linfocitos B y células de médula ósea. En condiciones normales existirían receptores solubles en diferentes fluidos, los cuales ejercerían un antagonismo competitivo con los receptores de membrana tipos I y II.
La participación de IL-1 (a y ß) como mediadores de la cascada inflamatoria parece bien fundamentada. Su administración reproduce cuadros de SRIS, sepsis, shock y muerte. El uso de antagonistas específicos previenen ó atenúan estas respuestas. Finalmente, se han detectado concentraciones plasmáticas muy superiores a las normales en cuadros de SRIS y sepsis. Su efecto biológico la cataloga como una interleuquina proinflamatoria. Dentro de sus efectos más importantes destacan:
Estimula la síntesis de TNFa , IL-6, IL-8, PGE2, Leucotrieno B4, además de su propia síntesis.
Induce la producción de GMCSF, incrementando el número de células precursoras de la médula ósea.
Estimula la marginación de neutrófilos activados.
Estimula la expresión de genes para colagenasas y fosfolipasas que participan en los mecanismos de daño celular.
Aumenta las concentraciones plasmáticas de Factor Activador Plaquetario (PAF), favoreciendo la actividad procoagulante endotelial.
Estimula la síntesis de proteínas de fase aguda.
Estimula la liberación de hormonas hipofisiarias.
Produce fiebre, anorexia y alteraciones hemodinámicas por inducción de síntesis de Oxido Nítrico.
La tercera citoquina en aparecer después de la injuria es la IL-6. Es una fosfoglicoproteína que se sintetiza rápidamente por tejidos injuriados, sistema monocito-macrófago activado, endotelio activado y fibroblastos. Su transcripción y liberación se incrementa en respuesta a TNFa e IL-1. Sus efectos más importantes se ejercen a nivel de células inmunológicamente activas y a nivel hepático. Entre los primeros destacan el ser un factor diferenciador de linfocitos B, linfocitos T citotóxicos, células plasmáticas y médula ósea. Junto a TNFa estimulan la activación de PMN. A nivel hepático estimula la síntesis de proteínas de fase aguda, las cuales protegen al huésped de una reacción inflamatoria generalizada. Sus concentraciones séricas son extraordinariamente variables, sin embargo en nuestra experiencia se encuentran significativamente más elevadas en pacientes con cuadros clínicos más severos y en aquellos pacientes que posteriormente fallecen. Estos niveles persisten elevados por varios días, constituyéndose a nuestro juicio en un excelente marcador pronóstico, pues traduciría fielmente la magnitud de la injuria (fig. 3 y 4).
Figura 3.
Cinética de liberación de citoquinas según sobrevida.
Figura 4.
Relación entre mortalidad y nivel inicial de IL6.
La síntesis y liberación de TNFa e IL-1 son en general autolimitados, si bien nuevos estímulos pueden perpetuar su acción. Sin embargo, existen otras citoquinas que participan activamente en la perpetuación del proceso inflamatorio. Esta nueva clase de citoquinas que en conjunto reciben el nombre de quemoquinas, son poderosos quimiotácticos y activadores de neutrófilos, capaces de ocasionar daño celular y disfunción de órganos secundaria. Se distinguen dos familias según la disposición de sus aminoácidos iniciales: CXC y CC. La mejor estudiada de este grupo es la IL-8, perteneciente a la familia CXC, que actúan preferentemente sobre neutrófilos, ejerciendo una poderosa acción quimiotáctica, estimulando su degranulación, induciendo fenómenos de up regulation de moléculas de adhesión y formación de lípidos bioactivos.
IL-8 puede ser producida en la mayoría de las células de la economía (células endoteliales, fibroblastos, células epiteliales, neutrófilos, etc.), por acción de TNFa e IL-1, sin embargo su principal fuente de producción es el sistema monocito-macrófago, pudiendo ser activado no sólo por TNFa e IL-1, sino también por IL-3, IL-7, complejos inmunes, bacterias, virus e incluso por caídas de la presión parcial de oxígeno. Una vez producidas, su acción es prolongada debido a que son resistentes a la inactivación por proteolisis y a la desnaturalización, además de retardar su aclaramiento al unirse a compuestos constitutivos de los tejidos. La producción de IL-8 puede esperarse como resultado de procesos de origen infeccioso, isquémicos, traumáticos y en todos aquellos en que se incrementen los niveles de TNFa e IL-1. En todos estos casos son las responsables de la acumulación de neutrófilos y de la persistencia de los fenómenos inflamatorios más allá de la presencia de otras citoquinas.
La familia CC presentan un amplio espectro de acción, actuando sobre monocitos, basófilos, eosinófilos e incluso linfocitos.
Además de las citoquinas aquí mencionadas, existen una variada gama de mediadores que intervienen activamente en esta compleja red de la inflamación (IL-10, interferón g , BPI, eicosanoides, PAF, etc.), cuyo análisis en profundidad va más allá de los objetivos del presente capítulo, pero que se encuentran detalladamente analizados en la literatura.
Activación del Endotelio
El endotelio juega un papel fundamental en la fisiopatología de la sepsis y sus complicaciones ya que es un activo participante del proceso inflamatorio a la vez que es el órgano blanco de muchos de los mediadores derivados de él. Su acción se refleja a tres niveles fundamentales:
Regula la microvasculatura adecuando el aporte de nutrientes a las demandas metabólicas tisulares a través de la producción de factores vasoactivos (NO, endotelina, etc.).
Modula la coagulación:
Actividad procoagulante:
Producción de factor tisular procoagulante.
Inhibición del activador del plasminógeno.
Actividad anticoagulante:
Constituye una barrera a las vías procoagulantes (colágeno, factor VIIa, factor Von Willebrand).
Inhibe proteínas procoagulantes: factor Xa y VIIIa.
Regula la fibrinolisis: Proteínas C, S, trombomodulina, urokinasa, TPA.
Favorece fenómenos de rolling, adhesión y migración celular.
Estos fenómenos son debidos a que diversos estímulos (en donde destacan TNFa e IL-1) activan al endotelio vascular, el cual expresa a nivel de membrana celular moléculas de superficie que favorecen los fenómenos de rolling, adhesión a la pared endotelial, penetración de la pared vascular y migración trans endotelial (fig. 5). Tres familias de moléculas de adhesión son responsables de estos fenómenos. La primera, la familia de las selectinas está compuesta por la selectina E (ELAM 1), selectina L (L ECAM) y la selectina P (GMP-140); la segunda, la superfamilia de las inmunoglobulinas (IGSF) compuesta principalmente por VCAM-1 (molécula de adhesión intercelular); y la tercera, la familia de las integrinas (CD11 y CD18).
Figura 5.
Interacción célula-célula durante la inflamación.
La interacción inicial entre leucocitos y endotelio estaría mediada por el grupo de las selectinas, las cuales establecerían un contacto laxo con glicoproteínas del PMN activado, permitiendo su desaceleración del torrente circulatorio y un acercamiento al endotelio. Posteriormente se produce una unión estrecha entre receptores específicos del PMN y endotelio mediada por integrinas e inmunoglobulinas (fig. 6). Una vez producido este contacto, el neutrófilo activado libera enzimas proteolíticas, radicales superóxidos y citoquinas que originan daño endotelial, para posteriormente migrar a través del endotelio participando en el proceso inflamatorio de órganos y tejidos.
Figura 6.
Aplanamiento celular como una deformación del citoesqueleto ligada a CD-11b.
Shock séptico
Desde el punto de vista funcional entendemos por shock, aquella condición en que existe una falla del sistema circulatorio para mantener una perfusión adecuada que satisfaga las demandas de oxígeno y otros nutrientes de los tejidos.
Desde el punto de vista clínico, la Conferencia de Consenso de 1991, establece criterios bien precisos para el diagnóstico de shock séptico, entendiendo como tal a aquel cuadro de sepsis que curse con hipotensión (Presión arterial sistólica < 90 mm Hg ó caída de más de 40 mm Hg con respecto a la basal en ausencia de otras causas conocidas de hipotensión), resistente a la administración de fluidos y que se acompañe de signos clínicos de mala perfusión (acidosis láctica, oliguria, alteración del estado de conciencia, etc.). Aquellos pacientes que se encuentren bajo terapia inotrópica o vasopresora pueden no presentar hipotensión al momento de la medición.
Desde el punto de vista fisiopatológico debemos considerar que en el shock séptico (al igual que en otros tipos de shock), las manifestaciones clínicas y de laboratorio estarán determinadas por el comportamiento de los tres principales factores que influyen en el patrón hemodinámico del enfermo: la pre-carga, la contractilidad y la post-carga.
En el shock séptico no reanimado (adecuada reposición de volumen), la pre-carga suele estar disminuída como consecuencia de la transudación de líquido intravascular al espacio insterticial. Este fenómeno resulta como consecuencia de la vasoconstricción post-capilar inducida por catecolaminas liberadas como respuesta fisiológica al stress (presente en todo tipo de shock). A este factor, se adiciona la pérdida de volumen intravascular producida por exudación resultante de la alteración de la permeabilidad endotelial inducida por el fenómeno inflamatorio (séptico). En esta etapa, el perfil hemodinámico suele ser mixto: hipovolémico-cardiogénico (pre- carga baja, contractilidad disminuída y resistencias periféricas elevadas). Una vez que se ha repuesto el volumen requerido, aparece el patrón séptico clásico: pre-carga normal, débitos cardíacos elevados y resistencia periférica baja. Sin embargo, hay que destacar que aproximadamente un 10% de los cuadros de shock séptico grave cursan con patrones de tipo cardiogénico pese a una adecuada reposición de volumen y uso de drogas vasoactivas.
El segundo elemento a tener en consideración es la contractilidad. Cunnion y Parrillo en una extensa revisión de la literatura y derivado de sus propias experiencias, demuestran la existencia de grados variables de depresión de la contractilidad miocárdica (disminución de la fracción de eyección) en cuadros de sepsis y shock séptico. Esta depende de la severidad del cuadro y del momento de las determinaciones en la evolución del mismo, siendo en general un fenómeno precoz y reversible en aquellos pacientes que sobreviven. Paralelamente, los pacientes presentan una dilatación de sus cavidades (aumento de los volúmenes de fin de diástole y sístole), las cuales tienden a normalizarse en la fase de recuperación del shock. En la génesis de esta depresión se han involucrado al TNFa e IL-1 por un efecto mediado por Oxido Nítrico (NO), aunque el mecanismo exacto aún no ha sido del todo aclarado.
Finalmente, el tercer componente a considerar es la post-carga, la cual está determinada principalmente por el tono vascular de los vasos de resistencia (arteriolas). Desde hace años se ha acumulado evidencia experimental y clínica que establece la existencia de una alteración del tono vascular en pacientes que cursan con un cuadro de sepsis o shock séptico. Esta alteración se caracteriza por una disminución de la respuesta vasoconstrictora a catecolaminas a la vez que por una excesiva vasodilatación. Múltiples investigaciones sugieren que una excesiva liberación de NO sería el mayor determinante de este fenómeno.
El Oxido Nítrico presenta una variada gama de efectos biológicos, sin embargo nos concentraremos en los relacionados con el tono vascular. El NO es sintetizado por una familia de enzimas conocidas como Oxido Nítrico Sintetasa (NOSs). Se reconocen tres isoformas: NOS neuronal, la NOS inducible (presente en monocitos, macrófagos, células musculares lisas, células endoteliales, fibroblastos, miocitos cardíacos, hepatocitos y megacariocitos y que se expresa cuando estas células son estimuladas por endotoxinas o por citoquinas inflamatorias) y la NOS endotelial o constitutiva, calcio dependiente y que se expresa continuamente. Estas enzimas catalizan la oxidación del aminoácido L-arginina en L-citrulina + NO. Este radical libre de vida media corta (3 - 30 segundos), producido por el endotelio como consecuencia de la acción de citoquinas proinflamatorias, difunde a las células musculares lisas de los vasos arteriales reaccionando con el grupo Heme de la Guanilato ciclasa, activándola y aumentando la producción de GMPc que ejerce un efecto vasodilatador. Los bloqueadores de la NOS o de NO no poseen un efecto vasoconstrictor directo sino que revierten la hipotensión, a través de la remoción del tono vasodilatador mediado por NO.
Lecturas recomendadas
American College of Chest Physicians/ Society of critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Bone R, Balk R, Cerra F et cols. Crit Care Med 1992; 20: 864 - 874.
Bone R. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response system: what we do and what we do not know about cytokine regulation. Crit Care Med 1996; 24: 163 - 172.
Manthous C, Hall J, Samsel R. Endotoxin in human disease. Part I: Biochemistry, assay and possible role in diverse disease states. Chest 1993; 104: 1572 - 1581.
Beutler B, Grau G. Tumor Necrosis Factor in the pathogenesis of infectious diseases. Crit Care Med 1993: 21; S423 - S435.
Tracey K, Cerami A Tumor necrosis factor: an updated review of its biology. Crit Care Med 1993; 21: S415 - S422.
Dinarello C, Wolff S. The role of interleukin 1 in disease. N Engl J Med 1993; 328: 106 - 113.
Damas P, Ledoux D, Nys M et al. Cytokine serum level during severe sepsis in human. IL-6 as a marker of severity. Ann Surg 1992; 215:356-362.
Baggioni M, Moser B, Clark-Lewis I. Interleukin 8 and related chemotactic cytokines. Chest 1994; 105: S95 - S98.
Davies M, Hagen P. Systemic inflammatory response syndrome. British J of Surg 1997; 84:920 -935
Dougnac A, Andresen M. Mediadores Celulares, humorales y citoquinas. En Sepsis y Falla Multiorgánica. Castro J, Hernández G (Eds). Publicaciones Técnicas Mediterráneo, Santiago, Chile. 1999, pp 63 - 75.
Cunnion R, Parrillo J. Myocardial Disfunction in Sepsis. Crit Care Clin 1989; 5: 99 - 118.
